인구 약동학 모델링을 위한 두 가지 비모수 방법 적응 격자와 베이지안

본 논문은 인구 약동학(PK) 및 약력학(PD) 모델링에서 개별 피험자의 파라미터 벡터 θ가 인구 전체에서 어떤 확률분포 F(θ)를 따르는지를 추정하는 문제를 다룬다. 전통적인 파라메트릭 접근법은 정규분포와 같은 사전 정의된 형태를 가정하고 평균·공분산 등 제한된 파라미터만을 추정한다. 반면 비모수 방법은 이러한 형태 가정을 없애고, 전체 분포 자체를 직접 추정한다는 점에서 더 유연하고 실제 데이터의 복잡성을 반영할 수 있다. 비모수 방법은 다시 최대우도(NPML)와 베이지안(NPB) 두 갈래로 나뉘며, 각각의 장단점이 존재한다. 첫 번째로 소개된 NPAG(Non‑Parametric Adaptive Grid) 알고리즘은 비모수 최대우도 추정에 기반한다. 카라테오도리 정리를 이용해 최적 분포는 최대 N개의 지원점으로 표현될 수 있음을 증명하고, 초기 격자를 대규모 Faure 점 집합으로 설정한다. 이후 가중치 최적화를 위해 프라임‑듀얼 내부점 방법을 적용한다. 이때 로그우도는 각 피험자 i에 대해 ∑_k w_k p(Y_i|ϕ_k) 형태로 계산되며, w_k는 지원점 ϕ_k에 대한 확률 가중치이다. 최적화 과정은 KKT 조건을 만족하는 비선형 방정식 시스템을 뉴턴 방법으로 풀어가며, 격자 축소(가중치가 작은 점 삭제)와 격자 확장(각 점을 중심으로 하이퍼큐브 정점 추가) 과정을 반복한다. 이러한 적응적 격자 조정은 지원점의 위치와 수를 데이터에 맞게 자동으로 조정하게 하여, 다중 피크나 이상치를 자연스럽게 포착한다. 그러나 비모수 최대우도 특성상 가중치에 대한 표준 오차나 신뢰구간을 직접 제공하기 어렵다. 두 번째로 제시된 NPB(Non‑Parametric Bayesian) 알고리즘은 디리클레 과정(Dirichlet Process, DP)을 사전으로 채택한다. DP는 무한 혼합 모델을 정의하는데, 스틱‑브레이킹 표현을 통해 F=∑_{k=1}^∞ w_k δ_{ϕ_k} 로 나타낸다. 여기서 w_k는 베타(1,α) 분포에서 추출된 베이스 가중치의 연속적인 “끈”을 자르는 방식으로 생성되며, ϕ_k는 기본 분포 G₀에서 독립적으로 추출된다. 실제 구현에서는 무한합을 K개의 항으로 절단(truncated stick‑breaking)하고, K를 충분히 크게 잡아 근사 오차를 최소화한다(보통 K≈20~30이면 충분). 베이지안 추정은 Gibbs 샘플러와 풀 컨디셔널 방법을 결합해 w_k와 ϕ_k를 동시에 샘플링한다. 이 과정에서 전체 사후 분포 F|데이터를 직접 얻을 수 있으며, 각 파라미터에 대한 사후 평균, 분산, 95 % 신뢰구간 등을 바로 계산한다. α는 사전 강도 파라미터로, 큰 값일수록 사전이 균일하게 분산된 형태를 띠고, 작은 값일수록 사전이 몇몇 지원점에 집중된다. G₀는 사전 지식(예: 파라미터 범위)으로 설정 가능하다. 두 알고리즘 모두 R 패키지 ‘Pmetrics’에 구현되어 배포된다. 논문에서는 실제 임상 데이터를 모사한 시뮬레이션 실험을 설계하였다. 시뮬레이션은 두 개의 대사군(빠른 대사와 느린 대사)으로 구성된 이중 피크 분포, 체중이라는 공변량, 불균형적인 샘플링 시간 및 측정 횟수를 포함한다. “진짜” 인구 분포는 사전에 정의된 혼합 정규분포와 체중-클리어런스 관계식으로 생성되었다. 각 방법은 100명의 가상 피험자 데이터를 이용해 추정되었으며, 결과는 다음과 같다. NPAG는 로그우도 최적화 과정에서 지원점이 실제 두 피크 위치에 정확히 수렴했으며, 가중치 추정값도 실제 혼합 비율과 거의 일치하였다. 시각화 결과는 추정된 분포가 원본 분포와 겹쳐 보일 정도로 정확했다. 다만 가중치에 대한 불확실성 표시는 제공되지 않았다. NPB는 사후 평균과 95 % 신뢰구간이 실제 파라미터 평균과 표준편차를 포괄하였다. 특히 표본 수가 적은 경우에도 베이지안 사후가 과도하게 변동하지 않았으며, 체중 공변량 효과도 정확히 회복되었다. Gibbs 샘플링은 5,000번 반복 후 수렴했으며, 사후 분포의 다중 피크 구조가 명확히 드러났다. 계산 시간은 NPAG에 비해 약 2~3배 길었지만, 병렬 처리와 GPU 활용을 통해 실용적인 수준으로 유지될 수 있다. 논문은 두 방법의 장단점을 정리한다. NPAG는 빠른 수렴과 정확한 로그우도 기반 추정이 강점이며, 비정규성·다중 피크 탐지에 유리하다. 그러나 신뢰구간 제공이 어려워 보수적인 해석이 필요하다. NPB는 베이지안 프레임워크를 통해 사후 불확실성을 정량화하고, 사전 정보를 유연하게 반영할 수 있다. 다만 계산 비용이 높고, 사전 파라미터(α, G₀) 선택에 민감할 수 있다. 최종적으로 저자들은 데이터 특성(표본 크기, 비대칭성, 사전 지식 유무)과 분석 목적(예측 정확도 vs. 불확실성 정량화)에 따라 두 방법을 선택하거나 병행 사용할 것을 권고한다.