KRAS G12C와 G12D의 시간별 위험 패턴과 동반 변이 차이: 실제 NSCLC 데이터 분석

본 연구는 비소규모 다기관 실세계 데이터베이스인 AACR Project GENIE BioPharma Collaborative (BPC) NSCLC v2.0‑public을 활용해 KRAS G12C와 G12D 변이를 가진 비소세포폐암(NSCLC) 환자들의 치료 흐름과 생존 결과를 비교하였다. 연구 대상은 KRAS p.G12C 또는 p.G12D 변이가 확인된 환자 중, 체계적인 치료 일정이 기록된 162명(TTNT 분석)과 전체 생존 데이터가 확보된 278명(OS 분석)으로 구성되었다. TTNT는 치료 실패 혹은 진행을 반영하는 실세계 지표로 정의했으며, 첫 번째 치료 이후 다음 치료 시작 시점을 이벤트로 설정하였다. Kaplan‑Meier 분석에서는 두 변이군 간 TTNT 차이가 통계적으로 유의하지 않았고(중앙값 G12C 28.6개월, G12D 32.0개월, p = 0.787), 다변량 Cox 회귀에서도 전체 HR 0.85(95 % CI 0.53‑1.37, p = 0.50)로 비유의적이었다. 그러나 Schoenfeld 잔차 검정에서 KRAS 항목이 p = 0.053으로 비비례성을 시사했으며, 이는 위험비가 시간에 따라 변할 가능성을 제기한다. 시간‑가변성을 탐색하기 위해 두 가지 접근법을 적용했다. 첫 번째는 KRAS × log(t) 상호작용을 포함한 연속형 시간‑가변 Cox 모델이며, 두 번째는 사전 정의된 23개월 절단점을 이용한 조각별(Cox) 모델이다. 조각별 모델 결과는 조기 구간(0‑23개월)에서 G12D가 위험이 낮아 HR 0.41(95 % CI 0.17‑0.97, p = 0.043)였고, KRAS × 기간 상호작용이 HR 3.33(p = 0.021)으로 나타나 후기 구간에서는 위험이 상승했지만 통계적 유의성은 없었다(HR 1.38, p = 0.285). 부트스트랩(1,000 회) 재표본추출을 통해 조기 HR median 0.39(95 % PI 0.11‑0.87), 후기 HR median 1.41(95 % PI 0.75‑3.24)로 재현성을 확인하였다. 후기 HR의 신뢰구간이 넓은 것은 G12D 환자 수가 제한적이기 때문이다. 분자적 특성 분석에서는 G12C가 평균 TMB 9.79 mut/Mb에 비해 G12D는 7.83 mut/Mb로 유의하게 낮았다(p = 0.002). STK11 변이는 G12C에서 31.8 %로 G12D(17.2 %)보다 현저히 높았으며, KEAP1 변이도 동일한 경향을 보였다(p = 0.087). TP53, SMARCA4, MET 변이율은 두 군 간 차이가 없었고, PD‑L1 양성 비율도 유사했다. 이러한 동반 변이 차이는 면역 미세환경 및 치료 반응에 영향을 미칠 가능성이 있다. 전체 OS 분석에서는 G12D가 HR 0.63(95 % CI 0.39‑0.99, p = 0.048)로 유의하게 생존이 개선되었다. 다변량 모델에 연령·성별·STK11·TP53을 보정했으며, 민감도 분석에서 TMB를 추가하거나 절단점을 변형해도 결과는 일관되었다. 연구의 주요 제한점은 G12D 환자 수가 적어 후기 TTNT 분석의 검정력이 12.3 %에 불과하다는 점, 관찰 연구 특성상 치료 선택 편향과 데이터 누락 가능성, 그리고 TTNT가 실제 무진행 생존을 완전히 대체하지 못한다는 점이다. 그럼에도 사전 정의된 조각별 모델과 부트스트랩 검증을 통해 시간‑가변 위험 패턴이 견고함을 확인하였다. 결론적으로 KRAS G12D는 초기 치료 지속성에서 G12C보다 유리하고, 전체 생존에서도 개선된 경향을 보인다. 그러나 후기 TTNT에서는 차이가 사라지며, 이는 STK11/KEAP1 동반 변이와 면역 환경 차이가 기여할 가능성을 시사한다. 향후 대규모 전향적 코호트와 G12D 전용 표적제 개발이 필요하다.