인구 규모 유전체 분석을 위한 알레일 중심 판그래프 매트릭스 H1·H2

초록

H1은 각 알레일을 행으로 두고, 해당 알레일을 보유한 하플로타입을 컬럼으로 하는 희소·밀집 혼합 인코딩 매트릭스를 제안한다. 알레일별 캐리어 수에 따라 비트맵과 리스트 중 최적 방식을 선택해 저장 효율을 극대화한다. H2는 동일한 알레일‑하플로타입 관계를 기반으로 하플로타입 경로를 순서대로 나열한 경로‑중심 표현으로 변환한다. 두 표현은 정보량이 동일하며, H1은 인구 수준 희소성을 활용한 압축에, H2는 경로 순서와 구조적 탐색에 강점이 있다. 1000 Genomes 2 Mb 데이터에 적용한 결과, 구조 변이에서 78 %의 비트맵 대비 압축률을 달성했다.

상세 분석

본 논문은 기존 VCF/BCF와 같은 샘플‑중심 포맷, 혹은 그래프‑중심 pangenome representation이 알레일 수준의 인구 구조를 명시적으로 표현하지 못한다는 문제점을 지적한다. 이를 해결하기 위해 제안된 H1은 “알레일‑중심”이라는 새로운 기본 단위를 도입한다. 각 행은 단일 알레일(단일염기 변이든 구조 변이든)이며, 행의 저장 방식은 해당 알레일을 보유한 하플로타입 수 k와 전체 하플로타입 수 H에 따라 자동으로 선택된다. 밀집 비트맵은 비용 C_dense = H 비트, 희소 리스트는 C_sparse = k·⌈log₂H⌉ 비트로 모델링하고, 두 비용이 동일해지는 임계점 k* ≈ H·log₂H 를 도출한다. 실제 데이터에서는 대부분의 구조 변이가 k « k* 구간에 속하므로 리스트 방식이 압축 효율을 크게 높인다. 반면 흔한 SNV는 k가 k*에 근접하거나 초과해 비트맵이 유리해지며, H1은 각 행마다 최적 방식을 독립적으로 적용함으로써 전체 매트릭스가 “밀집‑희소 하이브리드” 형태를 띤다.

H1의 설계는 단순히 비트맵을 압축하는 것이 아니라, 알레일‑하플로타입 관계 자체를 희소 행렬로 보는 수학적 관점(incidence algebra)과 일치한다. 따라서 그래프‑중심 표현과 정확히 1:1 대응한다는 점에서 정보 손실이 전혀 없으며, 그래프에서 “버블”(대체 경로) 하나가 매트릭스에서 여러 행으로 분해될 수 있다.

H2는 H1에서 파생된 “경로‑중심” 이중 표현이다. H2는 각 하플로타입을 알레일이 나타나는 순서대로 정렬된 엣지 시퀀스로 재구성한다. 이는 그래프에서의 haplotype path와 동일한 정보를 제공하지만, H1이 제공하는 알레일‑캐리어 집합 질의를 그대로 유지한다. 즉, H1은 인구 수준의 희소성·빈도 분석에 최적화되고, H2는 지역 구조 탐색·연속 변이 재구성 등 경로 순서가 중요한 분석에 적합하다.

실험에서는 200명의 diploid(400 haplotype) 샘플을 대상으로 2 Mb 구간을 분석했다. SNV/INDEL은 24 921개, 구조 변이는 45개였으며, 구조 변이는 87 %가 AF < 10 %라는 극단적인 희소성을 보였다. H1의 하이브리드 인코딩은 구조 변이에 대해 비트맵 대비 78 % 압축률을 달성했으며, SNV에 대해서도 69 % 정도의 절감 효과를 보였다. 이는 제안된 k* 임계점이 실제 데이터의 캐리어 분포와 잘 맞아떨어짐을 의미한다. 또한, 그래프를 “구조‑중심”으로만 구축하고 SNV는 주석 형태로 처리함으로써 그래프 크기를 크게 줄일 수 있음을 시연한다.

핵심 기여는 다음과 같다. 1) 알레일을 기본 단위로 하는 매트릭스 모델링, 2) 알레일‑별 최적 인코딩 선택을 위한 비용 모델 및 임계점 도출, 3) 그래프와 매트릭스 간 정보‑동등성을 보장하는 수학적 증명, 4) H2라는 경로‑중심 이중 표현을 통해 두 관점을 통합, 5) 실제 인간 유전체 데이터에 대한 압축 실험을 통해 구조 변이에서 뛰어난 효율성 입증. 이러한 접근은 대규모 인구 유전체 프로젝트에서 희소 변이 탐색, rare‑variant 해석, 약물 타깃 발굴 등 다양한 downstream 분석에 직접 활용될 수 있다.