STProtein: 공간 다중오믹스 데이터로부터 공간 단백질 발현 예측

초록

STProtein은 그래프 신경망과 다중 과제 학습을 결합해 공간 전사체 데이터를 기반으로 공간 단백질 발현을 예측하는 프레임워크이다. K‑NN 기반 특징 그래프를 구축하고, 그래프 어텐션 오토인코더로 RNA와 단백질 표현을 동시에 복원함으로써 단백질 발현을 추정한다. 데이터 불균형 문제를 완화하고, 단백질 공간 패턴 탐색 및 새로운 생물학적 “다크 매터” 발견을 지원한다.

상세 분석

본 논문은 공간 전사체 데이터는 풍부하지만, 비용과 기술적 제약으로 공간 단백질 데이터가 부족한 현 상황을 해결하고자 STProtein이라는 새로운 예측 모델을 제안한다. 핵심 아이디어는 공간 전사체와 단백질 데이터를 동일한 그래프 구조에 매핑하고, 그래프 어텐션 기반 오토인코더를 통해 두 모달리티를 동시에 재구성하는 다중 과제 학습(MTL)이다.

먼저, 입력 데이터는 전사체와 단백질 발현 매트릭스를 각각 로그 변환·정규화한 뒤, 상위 4,000개의 고변이 유전자를 선택하고 PCA를 수행한다. PCA 차원 축소 후, 단백질 수와 동일한 차원의 주성분을 선택해 모델 입력으로 사용한다. 이때 단백질 데이터는 CLR 정규화를 적용한다.

특징 그래프 구축 단계에서는 두 가지 접근법을 논의한다. 공간 이웃 그래프는 인접한 스팟을 연결하지만, 실제 조직에서는 동일 세포 유형이 멀리 떨어져 있을 수 있다. 따라서 저자는 K‑NN 기반 그래프를 채택해 PCA 임베딩 공간에서 각 스팟의 최근접 이웃 k개(기본값 3)를 연결한다. 이 방식은 생물학적 도메인 지식과 기존 연구(STAGATE, SpatialGlue)의 설계 원칙을 따르며, 실험적으로 k값에 대한 민감도 분석을 제공한다.

그래프 어텐션 오토인코더는 네 개의 주요 구성요소로 이루어진다. 그래프 어텐션 레이어는 GATv2를 사용해 멀티‑헤드 어텐션을 구현하고, 각 헤드의 선형 변환 후 LeakyReLU와 소프트맥스를 통해 정규화된 어텐션 스코어를 계산한다. 어텐션 가중치는 이웃 노드의 특징을 가중합해 새로운 임베딩을 생성한다. 인코더는 두 개의 어텐션 레이어와 ReLU 활성화를 거쳐 최종 임베딩을 선형 변환해 단백질 정규화 발현을 재구성한다. 디코더는 인코더와 구조를 대칭적으로 뒤집어, 재구성된 단백질 임베딩을 다시 RNA 발현으로 복원한다. 파라미터 공유(예: 가중치와 어텐션 스코어 동등 설정)를 통해 과적합을 방지한다.

손실 함수는 RNA와 단백질 두 모달리티의 재구성 오차를 L2 손실로 정의하고, 가중치 β1, β2를 통해 균형을 맞춘다. 다중 과제 학습은 두 손실을 동시에 최소화함으로써 모델이 공통된 잠재 공간을 학습하도록 유도한다.

학습이 완료된 모델은 (1) 업스트림 과제인 공간 단백질 발현 예측에, (2) 다운스트림 과제인 단백질 임베딩 기반 클러스터링을 통한 공간 도메인 탐색에 활용된다. 업스트림에서는 RNA 입력만으로 단백질 발현을 추정하고, 다운스트림에서는 임베딩을 클러스터링해 새로운 단백질 공간 패턴을 시각화한다.

실험적 검증에서는 기존 멀티오믹스 예측 모델(예: totalVI, scArches)과 비교해 공간 정보를 명시적으로 모델링함으로써 예측 정확도가 향상됨을 보인다. 또한, K‑NN 그래프와 GATv2 레이어 선택이 성능에 미치는 영향을 정량적으로 분석하고, 파라미터 k와 어텐션 헤드 수에 대한 최적값을 제시한다.

전반적으로 STProtein은 (1) 공간 전사체와 단백질 데이터를 통합하는 그래프 기반 구조, (2) 다중 과제 학습을 통한 공동 잠재 표현 학습, (3) 데이터 불균형을 완화하는 실용적 솔루션이라는 세 축을 갖춘 혁신적인 프레임워크이다. 향후 대규모 공간 다중오믹스 데이터베이스와 결합하면, 조직 수준에서의 단백질 네트워크 해석 및 새로운 바이오마커 발굴에 크게 기여할 것으로 기대된다.