히스토패톰 기반 기초 모델이 HRD 회귀 예측에 미치는 영향

초록

본 연구는 대규모 조직병리 이미지에 사전학습된 기초 모델들을 활용해 유방, 자궁내막, 폐암 환자의 동형 재조합 결핍(HRD) 점수를 연속값으로 예측하는 회귀 작업을 수행하였다. 다중인스턴스 학습(MIL) 프레임워크 내에서 다섯 가지 최신 기초 모델(UNI, UNI‑2, Virchow‑2, GPFM, CONCH)과 기존 대비학습 기반 RetCCL을 비교했으며, 제안된 분포 기반 업샘플링 기법으로 목표값 불균형을 완화하였다. 실험 결과, 모든 기초 모델이 RetCCL보다 높은 AUROC와 일반화 성능을 보였고, 특히 UNI‑2가 가장 우수한 특징 추출기로 확인되었다.

상세 분석

본 논문은 조직병리학 분야에서 최근 급부상하고 있는 대규모 기초 모델(Foundation Model)의 회귀형 바이오마커 예측 적용 가능성을 체계적으로 검증한다는 점에서 의미가 크다. 먼저, HRD 점수라는 연속형 임상 지표를 선택한 이유는 기존 연구가 주로 이산형(양성/음성) 라벨에 초점을 맞추었으나, 실제 임상에서는 점수의 미세한 차이가 치료 반응을 좌우할 수 있기 때문이다. 이를 위해 저자들은 전체 슬라이드 이미지를 패치 단위로 분할하고, 각 패치를 사전학습된 모델에 입력해 고차원 특징 벡터를 추출한다. 여기서 사용된 다섯 가지 기초 모델은 모두 트랜스포머 기반이며, 각각 다른 규모와 사전학습 전략(대조학습, 마스크 이미지 모델링, 교사‑학생 디스틸레이션 등)을 적용한다.

MIL 프레임워크는 패치 특징을 ‘bag’ 형태로 묶어 환자 수준의 표현을 만든 뒤, attMIL(주의 기반) 혹은 SuRe Transformer(클러스터 기반) 두 가지 집계 구조로 전달한다. 특히 SuRe Transformer는 입력 시퀀스 길이에 민감하므로, 저자들은 클러스터 크기 가중 샘플링, 클러스터 무작위 샘플링, 전역 무작위 샘플링 등 세 가지 샘플링 전략을 설계해 실험하였다. 이 과정에서 bag size를 600~12 000까지 다양하게 조정했으며, attMIL의 경우 전체 패치를 모두 사용하는 전역 설정도 검증하였다.

데이터 불균형 문제를 해결하기 위해 제안된 ‘분포 기반 업샘플링’ 알고리즘은 HRD 점수의 히스토그램을 binning한 뒤, 가장 큰 bin에 비해 작은 bin에 대해 샘플링 예산을 할당한다. 예산은 최대값(α)과 스케일링 팩터(β)로 제한해 과도한 오버피팅을 방지한다. 이 기법은 특히 HRD + 군과 같이 희귀한 고점수 환자에 대한 재현율(recall)과 균형 정확도(balanced accuracy)를 크게 향상시켰다.

실험 결과는 두 가지 차원에서 의미 있게 나타난다. 첫째, 모든 기초 모델이 RetCCL 대비 평균 AUROC를 0.02~0.07 정도 상승시켰으며, 특히 UNI‑2가 유방암(0.8304), 폐암(0.7191), 자궁내막암(0.8479)에서 최고 성능을 기록했다. 둘째, 샘플링 전략별 비교에서는 클러스터 크기 가중 샘플링이 전반적으로 안정적인 성능을 보였으며, bag size를 크게 늘렸을 때 SuRe Transformer의 성능이 소폭 상승하는 경향을 보였다. 또한, attMIL을 전역 특징으로 학습했을 때는 계산 비용이 크게 증가했음에도 불구하고 성능 향상이 제한적이었다는 점이 흥미롭다.

이러한 결과는 대규모 병리학 데이터에 사전학습된 기초 모델이 특수한 회귀 과제에서도 강력한 전이 학습 능력을 가지고 있음을 입증한다. 특히, HRD와 같은 연속형 바이오마커를 직접 예측함으로써 기존의 유전체 기반 검사 비용을 절감하고, 조직학적 정보를 활용한 빠른 임상 의사결정 지원이 가능해진다. 향후 연구에서는 멀티모달(이미지‑텍스트) 기초 모델을 결합하거나, 다른 회귀형 바이오마커(예: TMB, MSI)로 확장하는 방향이 기대된다.