대장암 항PDL1 및 암 백신 병합 치료를 위한 다중 규모 수학 모델

초록

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본 연구는 대장암에서 항PD‑L1 억제제와 암 백신의 병합 요법을 수학적으로 분석하기 위해 세포·사이토카인 수준의 동역학을 결합한 다중 규모 모델을 구축하였다. 근사 베이지안 추정(ABC) 기반 가상 환자군을 생성하여 개인 간 이질성을 반영하고, 저용량 다회 투여가 항PD‑L1 치료에, 고용량 단회 투여가 백신 치료에 각각 최적임을 확인하였다. 또한 치료 전·후 사이토톡식 T 세포와 조절 T 세포 비율이 강력한 예측 바이오마커임을 제시한다.

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상세 분석

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이 논문은 대장암 면역 치료의 복합성을 정량화하기 위해 두 개의 시간 척도를 동시에 다루는 다중 규모 수학 모델을 설계하였다. 빠른 척도에서는 IL‑2, IL‑10, IL‑12, IFN‑γ, TGF‑β와 같은 사이토카인의 생산·소멸을 준-정상 상태 가정(QSSA)으로 기술하고, 느린 척도에서는 종양 세포, 미성숙·성숙 수지상 세포, 나이브·헬퍼·조절·세포독성 T 세포 등 9가지 세포 집단의 증식·분화·사멸을 ODE 형태로 서술한다. 특히 항PD‑L1 항체(A)와 PD‑L1(L), PD‑1(P) 사이의 결합을 비선형 억제 함수 F(P,L,A)로 구현함으로써 면역 체크포인트 차단 효과를 정량화하였다.

모델 파라미터는 기존 문헌값과 실험 데이터(종양 부피, 면역 세포 비율)를 기반으로 초기 추정한 뒤, Gaussian 커널 가중치를 적용한 Approximate Bayesian Computation(ABC) 절차를 통해 고차원 파라미터 공간에서 생물학적으로 타당한 사후 분포를 샘플링한다. 이 과정에서 “가상 환자” 1,000여 개를 생성하여 개인별 면역 환경(예: 초기 사이토톡식 T 세포·조절 T 세포 비율)과 치료 반응의 변이를 재현한다.

시뮬레이션 결과는 두 치료 전략의 용량‑반복 패턴이 서로 다르게 최적임을 보여준다. 항PD‑L1 억제제는 저용량을 여러 차례 투여할 경우 면역 억제 회피와 종양 세포 사멸이 누적되어 전체 종양 부피 감소가 가장 크게 나타났으며, 고용량 단회 투여는 오히려 면역 과부하와 부작용 위험을 증가시켰다. 반면 암 백신은 고용량 단회 투여가 항원 제시와 수지상 세포 활성화를 급격히 촉진해 사이토톡식 T 세포의 급증을 유도, 종양 성장 억제에 가장 효과적이었다.

바이오마커 분석에서는 치료 전 사이토톡식 T 세포·조절 T 세포 비율(CTL/Treg)이 높은 환자가 두 치료 모두에서 우수한 종양 감소를 보였으며, 치료 후에도 사이토톡식 T 세포 절대 수치가 종양 부피와 강한 음의 상관관계를 유지함을 확인했다. 따라서 CTL/Treg 비율은 환자 선별 및 개인 맞춤형 용량 설계에 활용될 수 있는 실용적인 예측 지표로 제안된다.

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