최적 제어를 이용한 바이오필름 제거 수학 모델링

초록

본 논문은 1차원 PDE 기반 바이오필름 모델에 감수성, 퍼시스터, 저항성 세균을 포함하고, 영양소와 항생제의 확산·반응을 동시에 기술한다. 모델의 평형점 존재 조건과 안정성을 분석하고, 연속·주기적 투여와 최적 제어(포인트만하탄 원리) 전략을 비교한다. 최적 해는 투여량을 점진적으로 감소시키는 ‘테이퍼링’ 형태이며, 다양한 파라미터에 대해 정성적으로 강인함을 보인다.

상세 분석

본 연구는 바이오필름을 1‑차원 연속체로 가정하고, 부피분율 (B_s, B_p, B_r, B_d) (감수성, 퍼시스터, 저항성, 사멸)와 영양소 농도 (C), 항생제 농도 (A)를 변수로 하는 비선형 편미분 방정식 시스템을 제시한다. 기본 가정은 전체 부피가 1로 정규화되고, 각 세균군의 밀도가 일정하다는 점이다. 감수성 세균은 성장 함수 (f_s(C))에 의해 증식하고, 항생제에 의해 사멸률 (k_d A)를 갖는다. 퍼시스터는 성장 억제와 항생제에 대한 내성을 반영해 전환율 (k_l f_s(C))와 사멸함수 (g_p(A))를 가진다. 저항성 세균은 수평 유전자 전달(HGT) 메커니즘을 통해 감수성 세균으로부터 전이되며, 전이율은 ( \mu B_r B_s) 형태로 모델링된다. 또한, 저항성 세균은 항생제에 대한 선택압을 반영해 성장 억제 항 ((1-q-k_r d A)f_r(C))를 포함한다. 사멸 세균은 모든 살아있는 군집에 의해 항생제 소모가 발생하는 항목을 통해 생성된다.

항생제와 영양소는 각각 확산‑반응 방정식으로 기술되며, 항생제 소모는 세균군별 소비 함수 (p_i(A)B_i) (i=s,p,r) 로 표현된다. 여기서 (p_i(A)=\nu_i A/(L_i+A)) 형태를 취해 감수성 세균이 가장 많이 항생제를 흡수하도록 설계하였다. 영양소는 Michaelis‑Menten 형태 (f_i(C)=\alpha_i C/(L_i+C)) 로 가정해 성장에 제한을 둔다.

바이오필름 두께 (L(t))는 유속 (v)와 분리 상수 (\sigma)에 의해 (dL/dt = v(L,t)-\sigma L^2) 로 변화한다. 이는 성장·침식 메커니즘을 통합한 것으로, 실제 바이오필름의 두께 변화를 정량화한다. 경계조건은 무플럭스(절연) 조건과 외부 용액에서 항생제 투여를 제어함수 (u(t)) 로 지정한다.

수학적 분석에서는 평형점(소멸, 공존, 경계 평형) 존재 조건을 전제함수와 파라미터 부호를 이용해 도출한다. 선형화와 라우스-루카스 기준을 통해 각 평형점의 지역 안정성을 판단했으며, 저항성 전이율 (\mu)와 항생제 효능 (k_d)가 임계값을 초과하면 소멸 평형이 전역적으로 안정함을 보였다. 반면, 저항성 비용 (q)가 작고 영양소 공급이 풍부하면 다중 공존 평형이 나타나 치료 실패를 야기한다.

투여 전략에 대한 수치 실험에서는 연속 고용량 투여가 빠른 소멸을 유도하지만, 실제 임상에서 허용되지 않는 독성 위험이 있다. 주기적 투여는 투여 간격과 용량 비율에 따라 성공/실패 경계가 명확히 존재함을 확인했다.

최적 제어 문제는 총 투여량 (\int_0^T u(t)dt) 를 최소화하면서 최종 세균 농도 (B_s+B_p+B_r) 를 사전 임계값 이하로 유지하도록 설정하였다. 포인트만하탄 최대 원리(PMP)를 확장해 상태와 공액변수를 결합한 해밀턴 함수를 구성하고, 제어 구간에서의 최적성 조건을 도출했다. 수치적으로는 ‘테이퍼링’ 형태—초기에 높은 용량을 투여하고 점차 감소시키는—가 최적 해임을 확인했으며, 이는 기존 실험적 보고와 일치한다. 파라미터 스위프 결과, 최적 스케줄은 저항성 전이율, 항생제 확산계수, 영양소 공급량 등에 대해 정성적으로 강인함을 보였다.

이러한 분석은 바이오필름 내 다중 세균 군집과 물질 전달을 동시에 고려한 최초의 최적 제어 프레임워크 중 하나이며, 임상적 투여 프로토콜 설계에 직접적인 통찰을 제공한다.