적응형 비선형 모델 예측 제어를 통한 CHO 세포 배양에서 단클론 항체 당화 제어

초록

본 연구는 다중 규모 메커니컬 모델을 기반으로 적응형 비선형 모델 예측 제어(ANMPC)를 설계하여 배치식 CHO 세포 배양에서 mAb 당화 프로파일을 실시간으로 조절한다. 온라인 파라미터 추정과 축소‑시간 최적화를 결합해 모델‑플랜트 불일치를 보정하고, 최소한의 갈락토스 투입으로 기존 개방‑루프 및 고정 파라미터 NMPC 대비 130 %와 96 %의 성능 향상을 달성하였다. 제한된 측정 및 4시간 지연 상황에서도 성능 저하가 없으며, 실제 공정 적용 가능성을 제시한다.

상세 분석

이 논문은 mAb 생산 공정에서 가장 중요한 품질 속성인 N‑연결 당화(N‑glycosylation)를 제어하기 위한 새로운 제어 프레임워크를 제시한다. 핵심은 세 단계(반응기, 뉴클레오티드당 제공자(NSD) 합성, 골지당화)로 구성된 30개의 ODE와 34개의 PDE, 복잡한 대수식으로 이루어진 다중 규모 모델을 활용한다는 점이다. 기존 연구에서는 이 모델을 이용한 개방‑루프 최적화가 가능했지만, 계산량이 매우 커서 실시간 적용이 어려웠다. 저자들은 이를 해결하기 위해 (1) 매 샘플링 시점마다 최신 측정 데이터를 이용해 파라미터를 온라인으로 추정하는 적응 메커니즘을 도입하고, (2) 제어 벡터를 파라미터화하여 병렬 준정상 상태(QSS) 시뮬레이션으로 최적화 속도를 크게 향상시켰다. 이렇게 구성된 ANMPC는 매 사이클 첫 번째 제어 입력만 적용하고, 남은 입력은 다음 사이클에서 재계산한다는 전형적인 MPC 전략을 따른다.

성능 평가에서는 세 가지 시나리오를 비교하였다. 첫 번째는 초기 파라미터 오차가 큰 경우로, 기존 고정 파라미터 NMPC는 목표 당형 분포를 달성하지 못했지만 ANMPC는 모델‑플랜트 불일치를 실시간 보정해 목표에 근접했다. 두 번째는 최소한의 Day‑1 갈락토스 투입(0.5 g/L)만으로도 높은 목표 달성을 보여, 과다 투입 없이도 효율적인 제어가 가능함을 증명했다. 세 번째는 실제 공정에서 흔히 발생하는 제한된 측정(NSD 측정 부재)과 4시간 분석·작동 지연을 적용했음에도 불구하고, ANMPC는 성능 저하 없이 목표 당형 비율을 유지했다.

이러한 결과는 ANMPC가 복잡한 다중 규모 모델을 실시간 제어에 적용할 수 있는 실용적인 방법임을 시사한다. 특히 파라미터 적응과 축소‑시간 최적화가 결합된 구조는 계산 부하를 크게 낮추면서도 모델 불확실성에 강인한 제어를 제공한다. 향후 실제 배치 공정에 적용하기 위해서는 온라인 당화 분석 기술과의 연계, 그리고 대규모 파일럿 테스트가 필요하지만, 본 연구는 닫힌‑루프 당화 제어의 가능성을 크게 확장시켰다.