사전 사건 비율 방법의 편향 제어 전략 및 말기 암 환자 완화 치료 적용

초록

본 연구는 사전 사건 비율(PERR) 방법이 가정 위반으로 인한 두 가지 주요 편향, 즉 인구 동질성 위반과 사건‑의존 치료(EDT) 를 교정하는 새로운 분석 전략을 제시한다. 단일 Cox 모델에 치료‑기간 상호작용 항을 포함한 Andersen‑Gill 재발 사건 모델을 이용해 이질성 편향을 제거하고, 사전 기간을 여러 구간으로 나누어 EDT 존재 여부와 지속 시간을 탐지한다. 시뮬레이션과 말기 암 환자에서의 완화 치료(Palliative Care, PC)와 응급실 방문(ED) 데이터 적용 결과, 제안된 방법이 기존 PERR의 편향을 효과적으로 감소시키고, 실제 데이터에서는 PC가 ED 방문에 미치는 효과가 없음을 보여준다.

상세 분석

본 논문은 실세계 데이터(real‑world evidence, RWE)에서 혼란(confounding) 문제를 해결하기 위해 널리 사용되는 사전 사건 비율(Prior Event Rate Ratio, PERR) 방법의 두 가지 근본적인 가정 위반을 체계적으로 다룬다. 첫 번째는 “인구 동질성”(population homogeneity) 가정으로, 전통적인 Cox 모델이 개인별 미관측 이질성(‘frailty’)을 무시함에 따라 선택 편향이 발생한다는 점이다. 저자들은 이를 해결하기 위해 Andersen‑Gill(AG) 모델을 도입한다. AG 모델은 재발 사건 데이터를 모두 활용하며, 위험 집합(risk set)에 이미 사건을 경험한 개인도 포함시켜 이질성에 강인한 추정치를 제공한다. 치료와 사후 기간(post) 사이의 상호작용 항(β₃·trt·post)을 포함한 단일 위험 함수 λ_i(t)=λ₀(t)·exp(β₁·trt_i+β₂·post_i+β₃·trt_i·post_i) 를 추정함으로써 기존 PERR이 필요로 하던 두 개의 별도 Cox 모델을 하나로 통합한다. 이때 β₁은 사전 기간의 치료 효과, β₁+β₃는 사후 기간의 치료 효과이며, exp(β₃) 가 바로 PERR 추정치가 된다.

두 번째 가정 위반은 “사건‑의존 치료”(event‑dependent treatment, EDT)이다. 사건이 치료 시작 시점을 앞당기거나 지연시킬 경우, 사전 기간의 사건 발생률이 왜곡되어 PERR이 과소·과대 평가된다. 저자들은 치료 시작 위험 h_trt(t) 가 사건 발생 후 일정 기간 δ 동안 θ 배만큼 변한다는 모델을 수식화하고, 이를 통해 사건이 치료 시점에 미치는 평균 지연(Δt_i)을 추정한다. 실제 데이터에서는 δ(=Δ) 를 사전에 여러 구간(gap₁,…,gap_M) 으로 나누어 AG 모델에 포함시켜 각 구간의 상호작용 계수 b₃m을 추정한다. 마지막 구간(b₃M)의 통계적 유의성을 EDT 존재의 판정 기준으로 삼고, 유의한 구간들의 연속된 합을 실제 영향을 미치는 기간 Δ̂ 로 정의한다.

EDT가 확인되면, 통제군의 인덱스 시점을 Δ̂·(θ̂−1) 만큼 이동시켜 사건‑의존성을 인위적으로 부여한다. 이렇게 수정된 통제군(data(control*))과 원본 치료군(data(treat))을 다시 AG‑PERR 분석에 투입하면, 치료 효과 추정치가 EDT에 의해 왜곡되지 않는다.

시뮬레이션 결과는 네 가지 핵심을 보여준다. (1) 기존 PERR과 PERR‑Cox는 이질성 존재 시 편향이 크고, RMSE가 높다. (2) PERR‑AG는 이질성에 강인하며, 평균 추정치가 무편향에 가깝다. (3) EDT 탐지 알고리즘은 강한 θ(=0.25 또는 4) 상황에서 92‑96%의 정확도로 Δ̂ 를 회복하고, 약한 θ(=0.5 또는 2)에서도 55‑82% 수준의 정확도를 보인다. (4) EDT 보정 후 PERR‑AG 추정치는 실제 치료 효과(HR=0.5)와 거의 일치하고, 95% 신뢰구간의 커버리지가 95%에 근접한다.

실제 사례인 말기 암 환자에서의 완화 치료와 응급실 방문 데이터에 적용했을 때, 전통적인 Cox 모델은 PC 시작 후 ED 방문 위험이 3.31배 상승한다고 보고한다. 그러나 사전 기간에도 위험이 크게 차이 나(HR_prior≈4.12)해 PERR‑Cox는 0.81(95% CI 0.64‑1.02)이라는 감소 효과를 제시한다. AG‑PERR은 이질성을 보정해 0.69(95% CI 0.55‑0.86)로 더 큰 감소를 보였지만, EDT 탐지 결과 θ̂≈1.0(즉, 사건이 치료 시점에 영향을 미치지 않음)과 Δ̂≈10일이 확인되었다. 최종 보정된 PERR‑AG는 HR=1.00(95% CI 0.79‑1.26)으로, PC가 ED 방문에 통계적으로 유의한 영향을 미치지 않음을 결론짓는다.

이 연구는 PERR 방법론에 두 가지 중요한 편향 교정 메커니즘을 체계적으로 도입함으로써, 실세계 데이터에서의 인과 추정 정확성을 크게 향상시킨다. 특히, AG 모델을 활용한 이질성 보정과 사전 기간 구간화 기반 EDT 탐지는 기존 연구에서 다루기 어려웠던 복합적인 비관측 요인들을 정량화한다는 점에서 학술적·실무적 의의가 크다. 향후 다양한 치료·질병 영역에 적용해볼 여지가 크며, RWE 기반 정책·임상 의사결정에 보다 신뢰할 수 있는 근거를 제공할 것으로 기대된다.