비정상 확산을 이용한 무혈관 종양 성장 모델링: 고정 차수와 가변 차수 FADE 비교

초록

본 연구는 무혈관 종양이 상피 조직 내에서 구형으로 성장한다는 가정 하에, 이질적인 미세환경을 반영하기 위해 분수 차수의 비정상 대류‑확산 방정식(FADE)을 적용한 두 가지 구형 모델(고정 차수 FADE와 가변 차수 FADE)을 개발하였다. 모델을 임상 데이터(종양 반경·부피·세포 수)와 비교·검증하고, 파라미터 민감도와 강인성을 평가하였다. 고정 차수 모델은 종양 크기를 지속적으로 과대평가하는 반면, 가변 차수 모델은 임상 관측값에 더 근접하고 파라미터 변화에 중간 정도 민감도를 보였다.

상세 분석

이 논문은 기존의 단순 확산·대류 모델이 생물학적 조직의 이질성을 충분히 반영하지 못한다는 점을 지적하고, 분수 미분 연산자를 도입함으로써 “비정상 확산(anomalous diffusion)”을 수학적으로 구현한다. 고정 차수 FADE(FO‑FADE)는 전체 종양 영역에 동일한 분수 차수 α(0<α<1)를 적용해 확산 속도가 정상 확산보다 느리게(또는 빠르게) 진행되도록 한다. 반면 가변 차수 FADE(VO‑FADE)는 α(r,t) 를 공간·시간에 따라 변화시키며, 세포층(증식, 휴면, 괴사) 간 물질 전달 특성 차이를 동적으로 반영한다. 두 모델 모두 구형 대칭을 이용해 1‑D 방사형 좌표계로 축소하고, 세포 농도(p,q,n)와 영양·산소 농도(c_n,P_o) 사이의 상호작용을 비선형 항(h₁,h₂,h₃)으로 모델링한다.

수치 실험에서는 초기 종양 반경을 0.1 mm 정도로 설정하고, 영양·산소 공급을 외부 경계에서 고정값으로 두었다. 고정 차수 모델은 α가 작을수록(확산이 더 느릴수록) 종양 성장 속도가 크게 감소하지만, 실제 임상 데이터와 비교했을 때 반경·부피를 지속적으로 과대평가한다. 이는 전체 영역에 동일한 확산 저항을 부여함으로써 내부 저산소·저영양 구역이 충분히 형성되지 않아 세포 사멸이 과소 평가되기 때문이다.

가변 차수 모델은 α(r,t)를 중심부에서는 낮게(확산 억제), 외부 표면에서는 높게(확산 촉진) 설정함으로써, 핵심부의 저산소·저영양 구역을 자연스럽게 재현한다. 결과적으로 종양 반경·부피가 임상 관측값(예: 2 mm 직경, 약 10⁶–10⁷ 세포)과 일치하고, 세포 수 역시 보고된 범위에 들어간다. 파라미터 민감도 분석에서는 성장률(α), 세포 사멸률(d_p,d_q), 영양·산소 생산·소모 파라미터(μ_n,μ_o, w_i, k_i) 등을 변동시켰을 때, VO‑FADE는 고정 차수에 비해 중간 정도의 민감도를 보이며, 특히 α(r,t) 의 공간적 변동이 모델 출력에 큰 영향을 미친다.

또한 논문은 종양 부피 증가 시간(VDT)을 계산하여, 증식률을 변화시켰을 때 VDT가 어떻게 변하는지 제시한다. 고정 차수 모델은 VDT 변화가 거의 없으며, 가변 차수 모델은 증식률 증가에 따라 VDT가 현저히 감소한다는 점에서 임상적 의미가 있다.

전반적으로 이 연구는 비정상 확산을 이용한 연속체 모델이 무혈관 종양의 복합적인 물질 전달과 세포 동역학을 더 현실적으로 포착한다는 점을 입증한다. 특히 가변 차수 FADE는 조직 이질성을 동적으로 반영함으로써, 향후 개인 맞춤형 종양 성장 예측 및 치료 효과 시뮬레이션에 활용될 가능성을 제시한다.