시간 지연 모델에서 진동하는 Notch 신호와 신경세포 분화

초록

Notch 신호의 이중 부정 피드백 회로에 시간 지연을 도입한 수학 모델을 분석하였다. 세포 내·세포 간 지연이 서로 다른 진동 모드(동상·반상)를 유도하고, 진동 소멸과 간헐적 진동 같은 복합 현상을 발생시킨다. 이 결과는 척추동물 신경발생 과정에서 관찰된 일시적 Notch 진동을 이론적으로 뒷받침한다.

상세 분석

본 연구는 Notch‑Delta 상호작용을 기반으로 한 이중 부정 피드백 회로에 두 종류의 시간 지연을 명시적으로 포함시킨 미분 방정식 모델을 제시한다. 첫 번째 지연은 Notch 수용체 활성화 후 핵 내 전사 인자 발현까지의 세포 내 과정(내부 지연)이며, 두 번째는 인접 세포 간 Delta 신호 전달에 소요되는 시간(세포 간 지연)이다. 선형 안정성 분석을 통해 두 지연이 각각 고유 진동 주파수를 결정한다는 점을 확인하였다. 내부 지연이 주도하는 경우 모든 세포가 동시 위상으로 진동하는 ‘동상 모드’를 보이며, 세포 간 지연이 우세할 때는 인접 세포가 반대 위상으로 진동하는 ‘반상 모드’가 나타난다. 비선형 시뮬레이션에서는 두 모드가 동시에 존재할 경우 모드 간 경쟁이 발생해 진동이 일시적으로 사라졌다가 다시 나타나는 ‘간헐적 진동’ 현상이 관찰되었다. 또한, 특정 파라미터 구간에서는 진동이 완전히 소멸하는 ‘진동 소멸(oscillation death)’ 현상이 나타나며, 이는 세포 간 차등 억제가 고정된 패턴을 형성하도록 만든다. 파라미터 스위프 결과는 지연 길이가 짧을수록 안정적인 패턴 형성으로 빠르게 수렴하고, 지연이 길어질수록 진동 지속 시간이 연장된다는 점을 시사한다. 이러한 동역학적 특성은 최근 실험적으로 보고된 척추동물 신경전구세포에서의 일시적 Notch 진동과 일맥상통한다. 모델은 또한 외부 신호(예: 성장인자)의 변동이 지연에 미치는 영향을 확장할 수 있어, 환경 변화에 대한 세포 운명 결정의 유연성을 설명한다.