최적 대사 상태는 반응 수를 줄인다

초록

대사망에서 최적화된 목표를 달성하려는 경우, 실제로 활성화되는 반응의 비율이 감소한다는 것이 밝혀졌다. 이는 주로 열역학적으로 비가역적인 반응들의 존재와 이들에 의해 촉발되는 2차 비활성화 연쇄 현상 때문이며, E. coli와 인간 세포 모델에서 시뮬레이션으로 확인되었다.

상세 분석

본 연구는 대사망 최적화와 반응 활성화 사이의 관계를 수학적으로 규명한다. 먼저, 선형계획법 기반의 플럭스 밸런스 분석(FBA)을 이용해 목표 함수(예: 성장률, 특정 화합물 생산량, 전체 플럭스 합계 등)를 최대화하는 최적 해를 구한다. 기존 연구는 최적화가 더 많은 반응을 동시에 사용하게 만든다고 가정했지만, 저자들은 최적화된 상태에서 실제로 활성화되는 반응의 비율이 감소한다는 역설적 현상을 발견했다.

핵심은 열역학적 비가역성이다. 비가역 반응은 한 방향으로만 흐를 수 있기 때문에, 최적화 과정에서 해당 반응이 사용되지 않으면 그와 연결된 가역 반응들의 흐름도 제한된다. 저자들은 “비가역성에 의해 결정되는 최소 비활성화 수”라는 상한을 도출했으며, 이는 네트워크 내 비가역 반응의 수와 직접적으로 비례한다. 비가역 반응이 비활성화될 경우, 그 반응에 연결된 대사산물의 공급·소모 균형이 깨져 연쇄적으로 주변 반응들이 비활성화되는 ‘cascade effect’를 보인다.

수치 실험에서는 E. coli K‑12 MG1655와 인간 세포(HEK293) 대사망을 사용해, 성장률 최대화, ATP 생산량 최대화, 전체 플럭스 합계 최대화 등 다양한 목표를 적용하였다. 모든 경우에 최적화된 플럭스 분포는 전체 반응 중 약 30~45%만이 비제로 값을 갖는 것으로 나타났으며, 특히 전체 플럭스 합계를 최대화했을 때도 활성 반응 수는 감소했다. 이는 “플럭스의 양을 늘리는 것이 반드시 더 많은 경로를 동시에 사용한다는 직관”을 부정한다.

이론적 결과와 시뮬레이션을 종합하면, 대사망이 특정 목표에 맞게 최적화될수록 구조적으로 비가역적인 경로가 선택적으로 억제되고, 그에 따라 전체 네트워크의 복잡성이 감소한다는 결론에 도달한다. 이는 대사공학에서 목표 생산성을 높이기 위해 불필요한 경로를 인위적으로 차단하거나, 비가역성을 활용해 효율적인 설계를 할 수 있는 전략적 근거를 제공한다.