지연을 활용한 BioPEPA 모델링

초록

본 논문은 기존 확률 과정 대수인 Bio‑PEPA에 지연(delay) 개념을 도입해 비마코프적 확장인 Bio‑PEPAd를 제안한다. 지연은 행동의 시작과 종료를 별도 사건으로 다루는 “시작‑종료” 의미론을 채택하여, 지연‑as‑duration 방식을 구현한다. 또한, Bio‑PEPAd 모델을 확률적 시뮬레이션과 지연 미분 방정식(DDE)으로 자동 변환하는 방법을 제시하고, 두 개의 생물학적 사례를 통해 실용성을 검증한다.

상세 분석

Bio‑PEPA는 효소 반응, 유전자 발현 등 생물학적 네트워크를 정량적으로 기술하기 위해 설계된 확률 과정 대수이다. 그러나 전통적인 Bio‑PEPA는 모든 전이 사건을 지수분포에 따르는 마코프 과정으로 가정하므로, 실제 세포 내에서 관찰되는 일정 시간 지연(예: 전사·번역 지연, 신호 전달 지연)을 표현하기에 한계가 있다. 본 논문은 이러한 한계를 극복하기 위해 “지연을 가진 행동”을 명시적으로 모델링할 수 있는 구문을 추가하고, 이를 비마코프적 의미론으로 해석한다. 핵심 아이디어는 delay‑as‑duration 접근법이다. 행동이 시작될 때 즉시 시스템 상태가 변하고, 그 행동은 지정된 지연 시간 τ만큼 지속된 뒤에야 종료된다. 따라서 하나의 행동은 “시작 사건”과 “종료 사건”이라는 두 개의 관측 가능한 이벤트로 분리된다. 이러한 시작‑종료 스타일은 Starting‑Terminating (ST) semantics라 불리며, 기존 Bio‑PEPA의 “single‑transition” 의미론과는 근본적으로 다르다.

논문은 ST 의미론을 형식적으로 정의하기 위해 시작 라벨과 종료 라벨을 도입하고, 각각의 라벨에 지연 시간 파라미터를 부착한다. 연산자(+, ⊕, ⊗ 등)의 동작 규칙도 수정되어, 동시 실행되는 여러 행동이 서로 다른 지연을 가질 때 충돌 없이 스케줄링될 수 있다. 특히, **보존적 확장(conservative extension)**이라는 특성을 강조한다. 기존 Bio‑PEPA 모델에 지연 파라미터를 추가하는 것만으로 Bio‑PEPAd 모델을 만들 수 있으며, 지연이 없는 경우에는 원래 Bio‑PEPA와 동일한 동작을 보장한다.

시뮬레이션 측면에서는 Gillespie 알고리즘의 비마코프적 버전인 Next Reaction Method (NRM) 혹은 **Delay Stochastic Simulation Algorithm (DSSA)**을 채택한다. 시작 사건이 발생하면 해당 행동을 이벤트 큐에 삽입하고, 지정된 지연 시간이 경과하면 종료 사건을 실행한다. 이 과정은 효율적인 우선순위 큐 구조를 사용해 O(log N) 복잡도로 구현 가능하다.

또한, 논문은 Bio‑PEPAd 모델을 Delay Differential Equations (DDE) 로 자동 변환하는 절차를 제시한다. 각 종(species)의 평균 농도 변화율을 구할 때, 지연된 반응의 기여는 현재 시점이 아닌 과거 시점( t − τ )의 상태에 의존한다. 이를 위해 역학적 변환 규칙을 정의하고, 지연 파라미터를 DDE의 지연 항으로 매핑한다. 결과적으로, 확률적 시뮬레이션과 결정론적 DDE 해석을 동시에 수행할 수 있어 모델 검증과 파라미터 추정에 유리하다.

두 개의 사례 연구—(1) 유전자 발현 네트워크에서 전사·번역 지연, (2) 면역 반응에서 사이토카인 분비 지연—를 통해 Bio‑PEPAd의 적용 가능성을 입증한다. 첫 번째 사례에서는 전사 지연이 단백질 농도 진동에 미치는 영향을 DDE와 시뮬레이션 결과가 일치함을 보였으며, 두 번째 사례에서는 지연이 면역 세포 활성화의 타이밍을 조절함을 정량적으로 분석한다.

전체적으로 본 논문은 비마코프적 생물학 모델링을 위한 체계적인 언어 설계, 의미론 정의, 시뮬레이션 및 해석 도구 연계라는 4가지 축을 모두 제공한다는 점에서 학계와 실무 모두에 큰 기여를 한다. 특히, 기존 Bio‑PEPA 사용자들이 최소한의 수정으로 지연 효과를 도입할 수 있다는 점은 도입 장벽을 크게 낮춘다.