건강한 생활 습관 보정이 호르몬 치료 효과를 바로 잡지 못한다

본 논문은 폐경기 여성의 호르몬 대체 요법(HRT)이 심근경색(MI)과 허혈성 뇌졸중 위험에 미치는 영향을 기존 관찰연구와 무작위 임상시험(WHI) 사이의 불일치를 해소하려는 시도로, 비인과적 건강 행동 변수를 추가 보정한 사례‑대조 연구를 재분석한다. **배경** WHI 임상시험(1990년대 초 시작, 18,000명 이상 무작위 배정)에서는 에스트로겐 단독(E) 혹은 에스트로겐·프로게스틴 병용(E/P) 요법이 심혈관 질환 예방에 효과가 없으며, 일부 경우 위험을 증가시킨다고 보고했다. 반면, 이전 관찰연구에서는 HRT가 심혈관 질환 위험을 절반 수준으로 감소시킨다는 결과가 다수 보고되었다. 이러한 역설적 차이는 관찰연구의 교란(confounding) 및 ‘건강한 사용자’ 편향이 원인일 가능성이 제기되었다. **연구 설계 및 자료** 1991‑1994년 사이 캘리포니아 지역 Kaiser Permanente 의료기관에서 45‑74세 여성 중 MI(685건)와 허혈성 뇌졸중(550건)을 확인하고, 연령·진료기관을 매칭한 대조군을 선정하였다. 인터뷰를 통해 호르몬 사용 현황, 전통적 위험인자(고혈압, 당뇨, 흡연, BMI, 인종·교육 수준 등)와 20여 개의 건강 행동 질문(자외선 차단제 사용, 알코올 섭취 감소 시도, 섬유질 섭취 증가 등)을 수집했다. **분석 방법** 1) 기존 분석과 동일하게 전통적 위험인자를 보정한 다변량 로지스틱 회귀를 수행해 호르몬 사용과 사건 위험의 OR을 추정하였다. 2) 각 건강 행동 변수를 연령만 보정한 모델과 전통적 위험인자를 추가 보정한 모델에 각각 포함시켜 OR을 계산하였다. 3) 단계별 로지스틱 회귀(stepwise, p입력·유지 ≤0.2)를 이용해 ‘중요’ 행동 변수를 선별하고, 이를 전통적 위험인자와 함께 최종 모델에 포함시켜 호르몬 사용의 OR을 재추정하였다. **주요 결과** - 전통적 위험인자만 보정했을 때, E/P 사용자는 MI 위험에 대해 OR 0.6 (95% CI 0.4–1.01) 정도로 감소 경향을 보였으며, E 사용자는 MI 위험에 대해 OR 0.7 (95% CI 0.4–1.2)였다. - 대부분의 건강 행동 변수는 연령 보정만으로도 OR<1.0을 나타냈다. 예를 들어, 자외선 차단제 사용자는 MI 위험에 대해 조정 OR 0.3 (95% CI 0.2–0.5), 알코올 감소 시도자는 OR 0.4 (95% CI 0.2–0.7)였다. - 전통적 위험인자와 함께 보정해도 이러한 행동 변수들의 OR은 크게 변하지 않았으며, 신뢰구간은 종종 1을 포함했다. - 단계별 회귀를 통해 선택된 변수(주로 자외선 차단제 사용, 알코올 감소 시도 등)를 포함하면, E 사용자의 MI OR가 0.8 수준, E/P 사용자의 MI OR가 0.9 수준으로 WHI에서 보고된 1.3~1.4배 위험과 방향성은 비슷해졌지만, 여전히 통계적으로 유의하지 않았고, 뇌졸중에 대해서도 일관된 재현이 이루어지지 않았다. **논의** 연구진은 건강 행동 변수를 보정함으로써 관찰연구의 결과가 WHI 임상시험과 가까워질 수 있음을 기대했지만, 실제로는 제한된 효과만을 보였다. 주요 원인으로는: (1) 비인과적 변수 보정이 콜라이더 편향을 유발할 가능성, (2) 단계별 회귀의 과적합 위험, (3) 자기보고식 행동 데이터의 비측정오차, (4) 사례‑대조 설계 자체의 선택 편향 및 제한된 표본 크기(특히 뇌졸중 사례 349세트) 등이 있다. 또한, ‘건강한 사용자’ 편향은 단순 변수 보정만으로는 완전히 제거되지 않으며, 보다 근본적인 설계(무작위 배정, 프러펜시스 점수 매칭, 계층화 등)와 정교한 인과 추정 방법이 필요함을 강조한다. **결론** 비인과적 건강 행동 변수를 통계적으로 조정해도 관찰연구가 WHI 무작위 임상시험과 일치하는 결과를 재현하기는 어렵다. 이는 관찰연구에서 교란을 완전히 통제하기 위한 보정 전략이 한계가 있음을 보여준다. 향후 연구에서는 무작위배정 설계와 더 정교한 인과 추정 기법을 활용해 호르몬 치료와 심혈관 질환 사이의 진정한 인과관계를 밝히는 것이 필요하다.