세포 부착과 토폴로지가 대화하는 순간 – 형태 발생(Morphogenesis)의 핵심 메커니즘

📝 Abstract

During the development of an organism, cells must coordinate and organize to generate the correct shape, structure, and spatial patterns of tissues and organs, a process known as morphogenesis. The morphogenesis of embryonic tissues is supported by multiple processes that induce the precise physical deformations required for tissues to ultimately form organs with complex geometries. Among the most active players shaping the morphogenetic path are fine-tuned changes in cell adhesion. We review here recent advances showing that changes of a local, pair-wise property defined at the cell-cell contact level has important global consequences for embryonic tissue topology, being determinant in defining both the geometric and material properties of early embryo tissues.

💡 Analysis

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1. 연구 배경 및 핵심 질문

• 형태 발생의 기본 제약: 외부 물리적 작용 없이 조직이 복잡한 3D 형태를 획득해야 한다는 점(Refs

📄 Content

형태형성 과정의 가장 근본적인 제약 중 하나는 형성되는 조직이 외부 요인 없이 스스로 비정형적인 형태를 획득해야 한다는 점이다[1][2][3][4][5]. 따라서 배아 조직이 보이는 미세하게 조정된 변형은 서로 다른 세포 집단들의 집합적이고 협조적인 행동의 결과여야 하며, 이들 세포는 기계적 특성을 일관되게 변화시키면서 최종적으로 분화하여 새로운 조직에 기능을 부여한다[6][7][8][9][10][11][12][13][14]. 이러한 과정에서 핵심 물리적 특성은 표현형적 틀을 정의한다[15][16][17][18]; 선택적 압력이 작용하는 기반이 된다. 구조적 수준에서는 조직 형태와 관련된 기하학적 고려사항을, 그리고 가장 근본적인 구조를 식별하기 위해서는 배아 조직의 위상적 특성을 고려해야 한다[18][19][20][21]. 대략적으로 말하면, 위상적 특성의 식별은 우리가 다루는 구조의 종류를 규정하는 근본적인 방법이다: 구조에 구멍이 존재하는가, 물체가 관 모양인지 구형인지, 혹은 더 근본적으로 시스템의 핵심 요소들이 어떻게 연결되어 있는가[18,20,22,23]. 위상적 특성은 기하학적 세부사항과는 무관하게 수행되지만, 위상 구조는 가능한 기하학에 대한 제약으로 작용한다. 위상이 이렇게 근본적인 수준에서 정의되면 자연스럽게 다음과 같은 핵심 질문이 떠오른다. 서로 다른 위상 패턴은 어떻게 조절되는가? 위상 구조와 물질적 특성 사이에 피드백이 존재하는가? 다른 잠재적 위상 표현형들 중에서 특정 위상이 어떻게 달성되는가?

스트레스를 발생시키는 모든 과정은 위상 변화를 일으킬 수 있으며, 활성 이동[24][25][26]이나 위상 정렬[6][27][28][29][30]과 같은 집합적 현상을 촉발할 수 있다. 이러한 현상은 전반적인 조직 구조 재배열을 초래할 가능성이 있다. 본 보고서에서는 세포 접착이 조직의 위상에 미치는 집합적 변화를 통해 기능적 표현형 특성을 유도하는 역할에 초점을 맞춘다[14,16,18,21][31][32][33][34][35][36]. 우리는 세포 접착 변화와 위상 사이에 형성되는 대화가 형태형성의 주요 구동력 중 하나임을 결론짓는다.

배아 조직 구조를 가장 근본적으로 규정하는 특성 중 하나는 세포‑세포 접촉 네트워크이다[18,20,21,37]. 여기서는 기하학적 특성을 전혀 고려하지 않고, 오직 세포와 그들 사이의 접촉만을 기반으로 정의된 네트워크 구조를 세포‑세포 접촉 위상이라고 부른다. n ≥ 3개의 세포가 있을 때, 접촉 구조는 여러 가지 실현 형태를 가질 수 있다(그림 1 참고). 이러한 각각의 실현 형태를 g₁, …, g_N이라 부르면, 이는 상호작용 위상을 정의한다—즉, 인접 행렬 A(g_k)로 표현되는 네트워크 구조이다[38]. 인접 행렬 원소 a_ij는 세포 c_i와 c_j가 접촉하고 있을 경우 접촉 면적에 비례하고, 접촉이 없을 경우 0이 된다. 순수히 위상 구조만을 관심 대상으로 할 경우, a_ij는 접촉 존재 여부에 따라 1 또는 0이 된다. 위상 변화(위상 전이)는 인접 행렬의 변화를 통해 나타난다(박스 1 참고).

세포 접착은 조직 구조를 유지하고 형성하는 핵심 메커니즘이다. 단순한 기계적 접착제가 아니라, 조직 구조와 유지에 관여하는 고도로 조절된 메카노‑화학적 과정으로 작동한다[7,8,12,14,28,31][39][40][41]. 다세포동물에서 전체 유전체의 상당 부분이 세포‑세포 및 세포‑기질 접착과 관련된 단백질을 암호화한다[40,42,43]. 이러한 세포 접착 분자(CAM)는 주로 카데린, 인테그린, 면역글로불린 슈퍼패밀리, 셀렉틴 등 몇몇 주요 계열로 구분된다. 일반적으로 CAM은 세포 외부에서 접착을 매개하고, 세포 내부에서는 세포골격과 연결되는 횡단막 단백질이다[7][44][45][46]. 이러한 연결을 통해 접착 복합체는 외부 화학 신호, 기계적 힘, 조직 규모의 장력을 세포 내부 반응과 결합한다[11,42][47][48][49][50][51].

위에서 언급한 접착 기구는 매우 복잡하지만, 막 구조의 단순화된 모델을 이용해 몇몇 기계적 현상을 분석할 수 있다(그림 2A 참고). 10년 이상 동안, 접착 역학의 여러 특징이 거품 이론을 통해 연구되어 왔으며, 이는 표면 장력이 가변적인 비누 방울과 세포 사이의 유사성을 기반으로 한다[16,21,30,33,34,36,41][52][53][54]. 이 틀에서 핵심 기계 변수는 세포‑액체 표면 장력 γ_cf와 세포‑세포 표면 장력 γ_cc의 상대 강도이며, 무차원 파라미터 α로 정의된다:

[ \alpha = \frac{\gamma_{cf}}{\gamma_{cc}} ]

힘 평형 조건 하에서 α는 두 동일 세포 사이의 접촉 각 θ와 액체와의 접촉 각을 이용해 경험적으로 추정될 수 있다:

[ \alpha = \frac{\cos\theta}{1-\cos\theta} ]

위 식은 Young‑Dupré 관계로 알려져 있으며, 이론과 실험을 연결하는 관측 가능한 양을 제공한다(그림 2B 참고). 임의의 개수 n의 세포가 특정 구성 g_k에 배열되고, 세포 간 상대 표면 장력 α가 주어졌을 때, 다음과 같은 해밀토니안 함수를 정의한다:

[ E_\alpha(g_k)=\sum_{i<j} a_{ij},\gamma_{cc} + \sum_i s_i,\gamma_{cf} + K,(V_i - v_0)^2 ]

여기서 a_ij는 인접 행렬 원소(세포 i와 j 사이 접촉 면적), s_i는 세포 i가 액체와 접촉하는 면적, 마지막 항은 선호 부피 v₀에 대한 (비)압축성을 나타낸다. K ≫ α인 경우, 거의 완전한 부피 보존을 가정한다. n개의 세포가 존재하고 힘 평형이라 할지라도, 일부 위상은 E_α 값을 더 낮게(또는 높게) 가질 수 있으며, α가 변하면 선호되는 구성도 변한다. 따라서 새로운 접촉이 형성되거나 기존 접촉이 소실되는 위상 전이가 일어날 것으로 기대된다(그림 2C 참고). 이러한 위상 전이는 전통적인 정점 모델에서의 T1 전이와는 다를 수 있다[10,15][55][56][57]. T1 전이는 조직이 완전히 밀집(confluent)하다는 가정 하에 세포가 접촉 이웃을 재정의하는 반면, 여기서 다루는 위상 전이는 조직의 밀집성을 가정하지 않으며, 비밀집 조직에서만 이해될 수 있는 특성을 포함한다.

특히 중요한 사례는 압축(compaction) 과정이다[3,4,58]. 포유류에서 배아 압축은 수정 후 첫 3~6번의 세포 분열 단계에서 일어나며, 이 과정에서 블라스토시스트의 전체 형태뿐 아니라 세포 접촉의 위상 구조도 크게 변한다. 블라스토미어의 생물물리학을 이해하는 데 위상의 중요성은 수십 년 전부터 강조되어 왔다[19,21][59][60][61][62].

n개의 세포와 그 접촉으로 이루어진 가능한 위상 집합 Ω(n) = {g₁,…,g_N}을 생각하자. 각 위상 g_i는 상대 접착 강도 α에 따라 평형 에너지 E_α(g_i)를 가진다. 평형에서 특정 위상이 관찰될 확률은 다음과 같다:

[ P(g_i)=\frac{e^{-\beta E_\alpha(g_i)}}{Z},\qquad Z=\sum_{j}e^{-\beta E_\alpha(g_j)} ]

여기서 β는 무작위 변동의 강도에 대한 역수이며, G_α(g_i)는 포장(g_i)의 자유 에너지(깁스 자유 에너지)이다. G_α(g_i)는 내부 에너지 E_α(g_i)와 엔트로피 S(g_i) (포장의 대칭성에 기인)로 구성된다[63].

두 미시상태 g_i와 g_j 사이의 전이 확률은 (α가 일정한 경우) 다음과 같이 정의된다:

[ W_{i\rightarrow j}=k_0,e^{-\beta\Delta E_{\alpha}(i\rightarrow j)} ]

α가 부드럽게 변하면 이러한 전이 확률의 균형이 바뀌어 평형 분포(식 4)가 변한다. 각 평형 분포는 하나의 거시상태를 나타내며, α가 변함에 따라 거시상태 Σ → Σ′ 로 전이될 확률은 헬름홀츠 자유 에너지 F(Σ), F(Σ′)에 의해 다음과 같이 결정된다:

[ \frac{P(\Sigma\rightarrow\Sigma’)}{P(\Sigma’\rightarrow\Sigma)}=e^{-\beta,[F(\Sigma’)-F(\Sigma)]} ]

따라서 α가 변하면 이전에 높은 확률을 가졌던 위상은 낮은 확률로, 반대로 낮았던 위상은 높은 확률로 전환될 수 있다. 이는 위상 재배열이 일어날 가능성을 의미한다.

8세포 단계에서 외부 세포와 내부 세포가 구분된다. 외부 세포는 이후에 태반 등 배아 외부 조직을 이루는 트로포블라스트가 되고, 내부 세포는 실제 배아 자체를 형성한다[3]. 따라서 8세포 단계에서 올바른 내부‑외부 비율이 확보되도록 8세포 단계에서 적절한 위상이 필요하다. 마우스 배아에서는 8세포 단계 초기에 높은 위상 이질성이 관찰되지만, 압축 과정이 진행됨에 따라 모든 세포 포장은 위상적으로 **강직(rigid)**해진다[64‑66] (박스 2의 강직 개념 참고). 이때 가능한 8개의 구(구형 세포) 배치 조합은 천문학적인 수에서 13가지로 급격히 감소한다[67,68]. Schöenflies 분류를 이용해 결정학적 구조를 식별하면, 압축 단계 말기에 수렴하는 위상을 확인할 수 있다. α가 변함에 따라 조직 구성과 네트워크 강직도가 측정 가능하게 변한다. 예를 들어, α가 증가하면 거대한 강직 클러스터(Giant Rigid Cluster, 빨간색)가 전체 조직을 가로지르거나, 작은 부분만을 차지하게 된다(그림 3, 4 참고).

압축 과정 중 α(=γ_cf/γ_cc)는 감소한다[21,30,33] (그림 3A). 이는 실제로는 세포‑액체 표면 장력 γ_cf가 급격히 증가하면서 발생한다. 이 증가는 actomyosin 피질에 의해 매개된다[33]. γ_cf가 증가하면 에너지 균형이 바뀌고, 식 (3)에서 제시된 프레임워크에 따라 더 낮은 에너지의 포장으로 위상 전이가 촉발될 수 있다. 실제 배아에서 관찰된 바와 같이, α가 증가하면 D2d 위상이 가장 낮은 에너지 상태가 되고, 대부분의 초기 포장은 시뮬레이션에서 D2d로 수렴한다. 종종

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