“Oxi‑Shapes: 열대기하학으로 바라보는 제한된 레독스 단백질체 상태공간”

📝 Abstract

Redox proteomics generates bounded biochemical measurements that are categorically mismatched to conventional linear algebraic formalisms. This work introduces Oxi-Shapes, a tropical geometric framework for the measurement-native analysis of bounded redox proteomic data. Oxi-Shapes represents cysteine oxidation as a scalar field over a discrete lattice, enabling global and site-wise analysis without rescaling, interpolation, or kinetic assumptions. At the global level, the framework yields internal redox entropy, lattice curvature, and derived energy functionals that characterise the geometric structure of the redox proteome. At the site level, Oxi-Shapes defines a bounded change space that makes explicit hard geometric constraints on admissible redox transitions and enables a normalised signed representation of site-wise change as a fraction of available redox freedom. Applied to an ageing mouse brain dataset, Oxi-Shapes reveals that a small decrease in mean oxidation arises from a profound redistribution of site-wise redox states, with thousands of residues shifting toward the reduced absorbing boundary. These results demonstrate that categorically correct algebraic representations expose structure in proteomic data that is inaccessible to mean-centric or unbounded analyses.

💡 Analysis

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1. 연구 배경 및 필요성

• 제한된 상태공간: 시스테인 산화는 0‒1 구간에 고정된 점유율이며, 잔기 정체성은 변하지 않는다. 이러한 특성은 선형, 유클리드 공간에서 가정하는 무제한 연속성, 평행 이동성, 대칭성 등을 위배한다.
• 기존 분석의 한계: 평균값, PCA, 선형 회귀 등은 경계 효과를 무시하고, 동일한 수치 변화가 실제 물리적 의미가 다를 수 있음을 간과한다. 이는 “잘못된 상태”를 생성하거나, 중요한 구조적 신호를 소멸시킨다.

2. Oxi‑Shapes 프레임워크 핵심 아이디어

📄 Content

화학적으로 가역적인 시스테인 산화·레독스가 단백질 구조와 기능을 번역후 변형함으로써 생물학적 과정을 조절한다[1]. 레독스 프로테오믹스의 발전으로 수천 개의 부위, 조직, 조건에 걸친 시스테인 산화 정도를 대규모로 정량화할 수 있게 되었으며, 이를 통해 전체 단백질체의 레독스 상태를 상세히 포착할 수 있다[2][3][4]. 그러나 이러한 데이터를 해석하기 위해 흔히 사용되는 분석 프레임워크는, 근본적인 생화학적 상태 공간의 구조와 맞지 않는 대수적 가정에 의존한다.

시스테인 산화 측정값은 본질적으로 단위 구간([0,1])에 제한되고, 불변의 잔기 정체성에 대해 이산적으로 정의된다[5]. 이 값들은 연속적인 자유 변동이 아니라 생화학적 상태 점유율을 보고한다. 흡수 경계와 다대일 관측을 갖는 제한된 생화학적 상태 공간은 선형·유클리드적 표현과는 근본적으로 호환되지 않는다. 이러한 공간에서는 변위 불변성, 전역 가역성, 대칭성이 성립하지 않으며, 동일한 크기의 수치 변화가 동일한 물리적 의미를 갖지 않는다[6][7][8]. 따라서 선형 투영, 유클리드 거리, 분산 최대화와 같은 일반적인 연산은 잘못된 상태를 생성하고, 경계에 의해 유도된 구조를 가려버리며, 서로 다른 생화학적 역사를 되돌릴 수 없게 뒤섞어 버린다. 이러한 대수적 불일치의 결과는 측정된 레독스 상태의 순서‑무질서, 엔트로피, 에너지에 관한 물리적으로 의미 있는 정보를 잃게 만든다.

본 연구는 Oxi‑Shapes라는 열대기하학(tropical geometry) 기반 프레임워크를 도입한다. Oxi‑Shapes는 제한된 생화학적 상태 공간에 범주적으로 일치하도록 설계된 분석 도구이다. 여기서 불변의 시스테인 부위는 이산 격자(lattice)를 정의하고, 측정된 산화 점유율은 그 격자 위에 제한된 스칼라 필드로 표현된다. 따라서 구조는 외부 임베딩에 의해 강제로 부여되는 것이 아니라 실험적 측정값 자체에 의해 직접 유도된다. 이 표현 안에서 엔트로피는 기하학적 부피와 동등하고, 순서‑무질서는 산화 축의 제한에 따라 자연스럽게 나타나며, 곡률과 에너지 구조는 잘 정의된 디리클레(Dirichlet)와 모스(Morse) 공식을 이용해 계산된다. 완전히 환원된 상태가 **기저 구성(ground configuration)**을 이룬다[9]. 동역학이나 메커니즘을 가정하지 않고도, 올바른 표현이 이루어졌을 때 제한된 생화학적 스냅샷으로부터 물리적으로 추론할 수 있는 내용을 Oxi‑Shapes가 제시한다. 이 프레임워크는 단백질 인산화와 같은 다른 번역후 변형에도 적용 가능하다[10].

1. 분석의 기본 전제

본 연구에서 수행한 모든 분석은 고정된 수학적 표현을 전제로 한다. Oxi‑Shapes 표현의 대수적 구조와 기하학적 특성은 **보조 노트(Supplemental Notes)**에 형식적으로 유도되어 있으며, 특정 실험 데이터와는 독립적으로 기술된다. 구현 세부사항(데이터 전처리, 격자 구축 등)은 Methods 섹션에 기술하고, 이를 Oxi‑Mouse 데이터셋[11]에 적용하였다.

2. 기하학적 객체 중심의 결과 전개

결과는 분석 절차가 아니라 제한된 생화학적 상태 공간 위에 존재하는 기하학적 객체를 중심으로 정리된다. 이러한 객체는 두 가지 상보적 클래스에 속한다.

각 객체마다 다대일 관측 하에서 추론 가능한 것과 불가능한 것을 명시하고, 이를 실제 레독스 프로테오믹스 데이터에 적용한다. 이렇게 함으로써 모든 결과는 올바른 대수적 표현의 필연적 결과이며, 최적화·모델링·알고리즘 선택에 의한 산출물이 아님을 보장한다.

3. 측정‑네이티브 프레임워크

Oxi‑Shapes는 [0,1] 구간에 제한된 점유율(occupancy) 형태로 정량화된 시스테인 산화를 그대로 사용한다. 각 시스테인 잔기는 불변의 위치를 갖는 이산 격자 인덱스에 할당되며, 이는 조건 간에 동일하게 유지된다. 산화 값은 **세 번째 축(산화 축)**을 따라 제한된 스칼라 값으로 구현되어, 측정값 자체가 구조를 생성하는 열대기하학적 표현을 만든다(보조 노트 1).

이때 각 부위는 **내재된 상태 변수(산화 점유율)**를 가지며, 조건에 따라 변하지만 정보 수준에서는 보존된다: 부위 정체성은 변하지 않으며, 관측될 때마다 명확히 정의된 제한값을 부여받는다. 따라서 로그 변환, 구간화(binning), 무한 상태 공간 가정 없이도 정보 이론적 해석이 가능하다[12].

예시: 젊은·노년 마우스 뇌

젊은 마우스와 노년 마우스 뇌에서 측정된 시스테인 레독스 프로테오믹스를 예시로 들었다(그림 1). 뇌는 레독스 불균형에 민감하므로 선택되었다[13][14][15]. 여기서는 측정‑네이티브 격자 객체만을 보여주며, 경로 기반 임베딩(예: 경로별 인덱스 그룹화)[16][17][18]은 도입하지 않는다.

4. 내부 레독스 엔트로피와 부피 기반 순서‑무질서

Oxi‑Shapes에서 내부 레독스 엔트로피는 격자 부피로 정의된다(보조 노트 2). 각 부위는 [0,1] 구간의 스칼라 값을 하나씩 제공하고, 전체 부피는 부위별 산화값의 산술 평균이다. 이는 산화 축을 따라 격자가 얼마나 고르게 상승했는지를 직접적으로 나타낸다(그림 1).

• 최대 순서: 모든 부위가 0(환원) 또는 1(산화) 상태에 있을 때, 격자는 완전히 평평해 부피가 0 또는 1이 된다.
• 최대 무질서: 점유율이 0.5인 경우, 이진 제한 공간에서 **구성적 퇴화도(degeneracy)**가 최대가 된다.

이 엔트로피는 열역학적 엔트로피와는 다르며, 열 교환·소산·미시적 비가역성에 대한 직접적인 주장을 하지 않는다[19][20][21]. 대신 열려 있는 생물학적 시스템에서 파생된 구조적 특성을 반영한다. 열대기하학적 특성상 다중 생화학적 이력이 동일한 관측값에 매핑될 수 있음을 인정한다(보조 노트 5).

적용 사례: 노화와 엔트로피 감소

젊은·노년 마우스 뇌(8,183 부위)에서 내부 레독스 엔트로피는 노화와 함께 감소하였다. 평균 산화는 젊은 0.0889 → 노년 0.0814(Δ = –0.0074)로 소폭 감소했지만, 이는 제한된 상태 공간 내에서 큰 비율(≈ 8.4% 감소)의 환원 여유를 차지한다. 두 군집 모두 0에 가까운 고순서 영역에 머물며, 평균 감소는 허용 가능한 구성 공간을 크게 축소한다는 의미다.

부피 평균값 자체는 두 조건에서 동일했으며, 이는 부피 측정이 추가 변환 없이 제한된 표현에 그대로 반영된다는 것을 확인한다. 그러나 이진 상태 공간의 조합론적 구조에 매핑하면, 평균 차이는 구성적 퇴화도가 약 63자리(10^63) 정도 감소한 것과 동등하다(그림 2). 즉, 평균 변화가 작아 보여도 가능한 레독스 구성의 전체 규모는 크게 축소된 것이다.

5. 곡률·에너지 함수와 인접성 정의

Oxi‑Shapes의 기본 측정 객체는 제한된 스칼라 필드 ϕ ∈ [0,1]^N이다. 부피 기반 순서‑무질서는 이웃 구조 없이 정의될 수 있다(보조 노트 1‑2). 그러나 공간적 변동을 포함하는 에너지 함수(예: 디리클레 에너지, 모스 포텐셜)를 정의하려면 명시적 인접 연산자가 필요하다. 여기서는 격자 인덱스 기반 최소 인접성을 도입하고, 해당 그래프 라플라시안(Laplacian)을 이용해 곡률·에너지와 유사한 함수를 유도하였다. 이는 물리적 상호작용·공간 근접·반응 경로·시간 전이를 의미하지 않으며, 오직 형식적·수학적 목적에만 사용된다(보조 노트 3).

곡률 결과

인접성을 적용한 뒤 계산된 그래프 라플라시안 곡률은 두 군집 모두 평균이 0(구성상 필연)였지만, 분산은 노화에 따라 감소하였다(젊은 SD = 0.437, 노년 SD = 0.376). 이는 격자 전반에 걸친 국부 기하학적 변동성이 감소했음을 의미한다. 여기서 곡률은 측정 필드의 이산 2차 변동을 나타내며, 확산·동역학을 함축하지 않는다.

디리클레 에너지

디리클레 에너지는 산화값의 2차 변동을 정량화한다. 노년 뇌는 젊은 뇌에 비해 총 에너지 –41.3(≈ –26% per‑node 평균) 감소했으며, 이는 레독스 필드가 더 평탄해짐을 나타낸다(그림 3B).

모스 포텐셜

모스형 포텐셜을 ϕ = 0(완전 환원)에서 최소값을 갖도록 설정한 결과, 노년 뇌는 평균 –0.012, 총 –98.6 만큼 낮은 에너지를 보였다. 이는 전역적으로 환원 경계(0) 쪽으로 이동했음을 의미한다(그림 3C). 열역학·동역학을 도입하지 않았음에도, 노화가 제한된 상태 공간 전반에 걸쳐 곡률·에너지 변동을 동시에 감소시킨다는 결론을 얻는다.

6. 부위별 레독스 변화의 기하학

전역 구조를 규명한 뒤, 부위별 레독스 변화를 제한된 2차원 공간에 매핑하였다(보조 노트 4). 각 부위에 대해 초기 산화값 x_A ∈ [0,1]와 변화량 Δ = x_B – x_A를 정의하고, (x_A, Δ)라는 점으로 표현한다. 허용 가능한 영역은 -x_A ≤ Δ ≤ 1 – x_A 로, 이는 산화 점유율의 단위 구간 제약에서 직접 도출된다.

이 표현은 정확하고 측정‑네이티브이며, 재스케일링·정규화·선형 투영이 전혀 적용되지 않는다. 따라서 물리적으로 허용 가능한 레독스 전이 전체를 그대로 보여준다. 평균값 차이는 Δ ≈ 0인 부위가 기여하지 않으므로

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