만성 폐질환(COPD)은 유해한 노출(주로 담배 연기)에 대한 이상적인 염증 반응으로 인해 지속적인 공기 흐름 제한과 점진적인 폐 기능 손실을 특징으로 하는 만성 호흡 장애입니다. 임상적으로, COPD 환자는 숨가쁨, 만성 가래 배출, 그리고 만성 기침 증상을 보이며 많은 수의 환자가 급격한 악화를 겪어 기능적 감소와 사망 위험을 높입니다. 악화는 통상적으로 폐 상피와 시스템적인 염증 반응의 증가로 나타나며, C-반응 단백질(CRP)과 다른 염증 매개체를 포함한 순환 생물표지자 수치가 증가하는 것을 보여줍니다. 실제적으로, COPD는 증상 부담, 악화 이력, 폐 기능이 항상 일치하지 않는 복잡성 있는 질병으로 여겨집니다.

COPD 연구 및 관리의 주요 변화 중 하나는 COPD를 체내 여러 장기에 영향을 미치는 시스템적 질환으로 인식하는 것입니다. 폐질환 이외에도 만성 염증, 산화 스트레스, 저산소증은 기관지 외 조직으로 확장되어 심혈관 및 대사 질환, 골다공증, 우울증, 골격근 장애 등의 동반 질환을 유발합니다. 이러한 동반 질환들은 폐질병의 단순한 ‘추가 요인’이 아니라 임상 결과, 의료 이용, 생존과 직접적인 영향을 미치며 종종 기관지 염증과 같은 병리생물학적 경로를 공유합니다.

이러한 시스템적 증상을 중 하나는 골격근 장애로, 운동 용인도를 저하시키고 일상 생활 활동을 제한하며 호흡기 손상에 관계없이 부정적인 결과를 예측하는 임상적으로 중요한 요소입니다. COPD 환자에서 근육 소실과 약화는 보고된 발생률이 20%~40% 수준으로 나타나며, 특히 질병의 진행 단계와 악화 시에 더욱 두드러집니다. 하지 근육군, 특히 사두근은 종종 가장 많이 영향을 받으며 이로 인해 운동 능력이 저하되고 기능적 테스트에서 성적이 떨어집니다. 중요한 점은 초기 단계에서는 측정 가능한 근육량 손실보다는 강도 손실이 먼저 나타날 수 있다는 것입니다. 따라서 근육의 질과 수축 성능이 저하되어 있음에도 불구하고, 대체로 근육 크기 자체는 보존될 수 있습니다. 이 민감성에 대한 실험적 연구는 담배 연기가 마우스의 골격근 기능을 직접적으로 저하시키는 것을 나타냅니다. 이러한 관찰들은 근육 장애 위험이 있는 개인들을 더 일찍 식별할 수 있는 임상적으로 중요한 윈도우를 제공합니다.

임상적 영향에도 불구하고 COPD 관련 골격근 장애에 대한 치료 옵션은 여전히 제한적이며, 폐 재활이 운동 능력과 삶의 질을 향상시키지만 접근성이 낮고 혜택은 종종 일관되지 않습니다. 애니로믹 경로(예: 미오스타틴/액티빈 신호 전달)를 표적으로 하는 제약학적 전략은 근육량 증가에 기여할 수 있지만, 항상 기능적인 향상을 보장하지는 않습니다. 이 간극은 COPD에서의 근육 장애의 다인자적 특성에 기인합니다. 활동 부족과 영양 결핍 외에도 만성 염증 및 산화 스트레스는 분해 경로를 활성화하고, 미토콘드리아 에너지생산을 방해하며, 흥분-수축 연결을 방해합니다. 산화 스트레스는 반응성 산소/질소 종과 항산화 방어 사이의 불균형으로 정의되며, 담배 연기 노출, 염증 신호전달 및 주변 조직 장애를 연결하는 중심적인 운동자입니다. 이러한 메커니즘은 위험군을 식별하고 조기에 개입을 지원하며 치료에 근거를 제공할 수 있는 생물표지자 지향적 접근법의 필요성을 강조합니다.

그림 1은 COPD에서 골격근 저하의 기전을 요약하고, 왜 염증 및 기관지 생물표지자가 근육 결과를 예측하는 데 가능한 예측자인지 명확히 합니다. 왼쪽에는 만성 염증, 저산소증, 담배 연기 노출이 산화-환원 불균형의 상류 운동자로 나타나며, 이는 시스템을 과도한 반응성 산소 및 질소 종(ROS/RNS)으로 이끌어냅니다. 이러한 산화/질산 스트레스는 p38 MAPK와 같은 분해 신호 전달 경로를 활성화하고, 이를 통해 주요 단백질 분해 시스템인 유비퀴틴-프로테아좀 및 자가포식-류소좀 경로를 활성화하여 순수한 단백질 분해와 근육 섬유의 위축을 초래합니다.

병행적으로, COPD 연구는 프로테오믹스 및 기타 옴니크 기술을 통해 고차원 데이터 생성과 풍부한 임상 및 생리학적 표현형화를 추구하고 있습니다. 이러한 접근법은 후보 생물표지 패널과 분자 하위 유형인 후보들을 제공했지만, 비선형 관계, 다변량 관계, 공유된 염증 경로에 의해 혼란스러운 전통적인 단일 변수 분석의 한계를 드러냅니다. 기계 학습(ML)은 이질적인 변수를 통합하고 특성 선택을 수행하며 비선형 상호 작용을 포착할 수 있는 예측 모델을 구축하는 자연스러운 프레임워크를 제공합니다. 그러나 전임상 설정에서의 생물표지 연구는 종종 작은 표본 크기와 강한 그룹 효과(예: 가짜 대 담배 연기 노출)에 제약받습니다. 신중하지 않은 평가 설계 없이 이러한 요인들은 보고된 성능을 과장하고 특성 순위를 불안정하게 만들며 번역의 신뢰성을 떨어뜨릴 수 있습니다.

본 연구에서는 제한적인 염증, 체내 전반적인 생물표지 및 근육 유래 측정치를 이용해 COPD 관련 근육 결과 예측을 위한 해석 가능한 벤치마크 지향적 모델링 프레임워크를 개발합니다. 우리는 세 가지 보완적인 결과를 고려합니다: 사두근(TA) 근육 무게(근육량의 대리자), TA 특이력(기능 측정), 그리고 특정력과 근육 무게로 정의된 근육 질 지수입니다. 우리의 모델링 전략은 의도적으로 모듈식이며 벤치마크 지향적입니다. 우리는 강력하고 설명 가능한 클래식 기준선을 시작으로, 작은 표본 규제에서 학습 안정성을 높이는 두 가지 비유클리드 표현을 조사합니다: (i) 스테인 발산을 사용한 대칭 양의 정수 행렬(SPD) 설명자로부터 유래된 기하학적 인식 임베딩과, (ii) 클러스터링된 커널 특성 구성이 낮은 차원의 뉴스트롬 스타일 근사치를 통해 유사도 학습을 정규화하는 양자 커널 기반 회귀입니다.

이 논문의 주요 기여는 다음과 같습니다:

• 우리는 COPD 관련 근육 결과 예측을 작은 표본 감독 학습 문제로 제시하며, (i) 근육 결과의 연속적인 회귀와 (ii) 훈련 집합에서 계산된 가짜 참조 값으로 각 연속 목표를 임계치화하여 얻은 검진 지향적 이진 해석이라는 두 가지 보완적인 평가 관점을 제공합니다.

• 명확한 특성 예산 하에 해석 가능한 클래식 기준선을 설정하고, 염증과 대사 연결을 동기 부여하는 공학적으로 제작된 상호 작용을 사용하여 조건에 따른 효과를 분석합니다.

• 대칭 양의 정수 행렬의 다양체에서 기하학적 인식 표현을 도입하며, 외부 곱 및 이웃 간 혼합 설명자, 표준 프로토타입까지 스테인 발산 거리, 그리고 옵션으로 낮은 데이터 규제에서 프로토타입 발견을 안정화하기 위한 무레이블 합성 SPD 증강(로그-유클리디안 펨테르)을 포함합니다.

• 실용적인 양자 커널 모델에 대한 벤치마크를 제공하고, 양자 커널 리지 회귀와 클러스터링된 양자 커널 기능 접근법(낮은 차원의 뉴스트롬 스타일 근사치)을 포함하며, 이러한 양자 향상이 동일한 특성 예산 하에서 매칭 클래식 기준선에 비해 회귀 오류와/또는 검진 지표를 개선했는지 측정합니다.

• 실험 COPD 집단에 대한 종합적인 벤치마크를 제공하고, 분할, 하이퍼파라미터 그리드 및 메트릭의 투명한 보고를 통해 독립적 재현을 가능하게 하고 임상적으로 동기화된 생물표지 패널과 결과에 대한 미래 비교를 용이하게 합니다.

이 논문의 나머지는 다음과 같이 구성됩니다. 섹션 2은 모델링 선택을 동기 부여하는 생물학적 및 방법론적 배경을 제공합니다. 이어지는 섹션들은 데이터 세트와 실험 파이프라인에 대해 설명하고, 다양한 모델링 패밀리에서 결과를 보고하며 COPD 관련 근육 장애 평가를 위한 생물표지 지향적 접근법의 함의를 논합니다.

배경 및 관련 작업

COPD: 시스템 질환으로서의 동인과 위험 분류에 대한 이른바 절차

COPD는 전통적으로 체질량을 사용하여 정의되고 단계화되지만 임상 경험과 대규모 연구는 폐 기능만으로 증상 심각도, 악화 위험 또는 시스템적 영향을 완전히 포착하지 못함을 일관되게 보여줍니다. 악화는 주요 임상의 전환점을 나타냅니다. 건강 상태가 악화되고 의료 이용이 증가하며 진행 속도가 빨라지고, 통상적으로 체계적인 염증 반응을 동반합니다. CRP와 같은 생물표지자는 급성 악화에서 상승하고 나쁜 결과 및 증가된 질병 부담과 연관되어 있습니다.

증거는 계속해서 COPD를 폐 면역 활성화가 순환계로 퍼져 동반 질환에 기여하는 시스템적 염증 증후군으로 지지하고 있습니다. COPD 환자의 동반 질병 발생률은 높으며, 많은 사람들이 최소한 하나의 추가 만성 조건을 가지고 있으며 복합 질환이 흔합니다. 체계적인 결과는 흡연과 노화와 같은 공유 위험 요인에 의해 부분적으로 주도되지만 폐를 넘어 지속되는 만성 염증 및 대사 불균형 때문입니다. 전환적 관점에서 이 시스템의 관점을 두 가지 실용적 필요성을 동기 부여합니다: (i) 체계적 영향을 반영하는 생물표지자와 (ii) 여러 측정치를 통합하여 조기에 위험 분류를 지원할 수 있는 모델링 접근법.

COPD에서의 골격근 장애: 질량, 강도 및 근육 질

COPD에서의 골격근 장애는 근육량의 양적 손실(소실)과 근육 기능의 질적인 손실(약화)을 포괄합니다. 임상적으로 이러한 증상은 운동 능력 저하, 운동 불내성 및 삶의 질 저하에 기여합니다. 중요한 점은 근육량 감소가 대형 집단에서 부정적인 결과와 연관되어 있어 근육 건강이 예후의 주요 결정 요인이라는 것을 강조합니다.

생물학과 모델링을 위한 핵심 개념 중 하나는 근육 질량과 강도가 관련되지만 분리될 수 있다는 것입니다. 강도 결함은 초기에 나타날 수 있으며 명백한 위축 이전에도 발생할 수 있습니다. 이러한 현상들은 수축 장치, 신경근 운동 활성화, 미토콘드리아 기능 및 칼슘 처리의 저해를 반영하며 단순히 양적 감소만을 반영하지 않습니다. 이를 임상적으로 중요한 이유는 근육 크기를 늘리는 개입이 항상 기능을 복원시키지 않는다는 것입니다. 예를 들어, 액티빈 유형 II 수용체의 약물학적 차단은 COPD에서 근육 부피 증가에 기여할 수 있지만 기능적인 향상은 여전히 미미하거나 없을 수도 있습니다. 이러한 이유로 근육 질량 당 발생하는 힘의 양이라는 측면에서 근육 질을 고려하면 병변 영향과 잠재적 메커니즘에 대한 추가적인 관점을 제공합니다.

염증 및 산화 스트레스: 근육 장애의 기전적 운동자

COPD 관련 골격근 장애는 다인자적이지만 만성 염증과 산화 스트레스가 중앙 운동자로 지속적으로 나타납니다. 담배 연기는 기관지 상피와 면역 경로를 활성화하고, 천연면역 세포(예: 호중구 및 매크로파지)를 모집하고 사이토카인 생산을 유지합니다. 이러한 국소 염증 과정은 체계적으로 전달될 수 있으며, 사이토카인과 급성상태 반응은 프로-분해 주변 환경에 기여합니다.

근육 수준에서는 염증 매개체가 유비퀴틴-프로테아좀 및 자가포식-류소좀 경로와 같은 단백질 분해 시스템을 활성화하여 순수한 단백질 분해와 섬유 위축을 초래합니다. 산화 스트레스는 이 과정을 증폭시킵니다. 반응성 산소 종(ROS) 및 반응성 질소 종은 지방, 단백질 및 DNA에 손상을 입히며 미토콘드리아 기능을 방해하고 흥분-수축 연결을 방해합니다. 실험적 및 임상 증거는 ROS 관련 신호전달이 “양날의 검"임을 나타냅니다: 생리학적 ROS는 정상적인 적응에 필요하지만 과도하고 지속되는 산화 스트레스가 기능을 방해합니다. 사전 임상 담배 연기 노출 모델에서 특정 산화 스트레스 원인(예: NADPH 옥시다제 억제를 통한 아포신)을 표적으로 하는 것은 근육량 및 기능의 손실을 예방할 수 있으며 이는 산화 스트레스가 생물학적 관점에서 치료 가능하고 잠재적으로 중요한 경로임을 지원합니다.

이러한 생물학적 관계는 본 연구에서 탐색하는 생물표지 공간을 동기 부여합니다. 기관지 염증(예: 브론코알레오라우리 액체 세포 수), 체내 전반적인 염증(CRP), 폐 사이토카인 신호전달(TNF-$`\alpha`$ mRNA) 및 근육 산화 스트레스는 염증 캐스케이드의 다양한 층을 포착하고 근육 결과를 예측하는 가능성을 제공합니다.

생물표지자 발견: 후보 표지자에서 다변량 서명으로

역사적으로 많은 연구가 TNF-$`\alpha`$, IL-6, IL-8 및 미오스타틴과 같은 개별 후보 생물표지자를 중점으로 했습니다. 생물학적 설득력이 있지만 코호트와 질병 단계 간에 결과는 종종 일관되지 않고 COPD 관련 근육 장애에 대한 널리 검증된 표지자는 없습니다. 이 제한은 근육 결과에서만 독점적인 것이 아닙니다. COPD 자체는 매우 다양하며 생물표지자의 표현은 동반 질환, 약물 및 급성 사건에 의해 영향을 받습니다.

프로테오믹스 및 다중 옴니크 프로파일링은 생물표지의 검색 공간을 확장했으며 안정된 COPD에서 순환하는 표지자 패널 및 분자 하위 유형을 발견할 수 있게 했습니다. 체계적인 프로테오믹 서명은 또한 악화 유형과 연결되어 있어 통합적 분자 프로파일링의 가치를 강조합니다. 그러나 고차원적 옴니크 연구는 과적합을 피하기 위해 신중한 계산 설계가 필요하며, 실질적으로 어떤 데이터를 전환할 수 있는지에 대한 질문을 제기합니다.