“T‑헬퍼 세포 분화의 동적 균형: T‑bet·GATA‑3 네트워크와 불안정 평형점의 의미”

우리는 T‑bet와 GATA‑3의 발현 수준을 정량적으로 측정하고, 이 데이터를 기반으로 시스템 다이내믹스 모델을 구축하여 T‑헬퍼 세포의 분화 및 재분화 과정을 시뮬레이션하였다. 모델은 미분 방정식 형태로 T‑bet와 GATA‑3의 전사 활성화·억제 관계, 그리고 각각이 유도하는 사이토카인(예: IFN‑γ, IL‑4 등)의 생산 속도를 포함한다. 시뮬레이션 결과는 세 가지 궁극적인 상태, 즉 Th1‑우세 상태, Th2‑우세 상태, 그리고 중립적인 혼합 상태를 보여주었다.

특히, 시스템이 불안정한 평형점에 머무르는 동안에는 유전자 발현의 작은 변동이 세포의 분화 가능성을 유지시켜 주며, 이때 세포는 외부 자극에 따라 Th1 혹은 Th2 방향으로 전환될 수 있는 잠재력을 가진다. 반면, 모델이 안정적인 평형점에 도달하면 T‑bet와 GATA‑3의 발현 비율이 고정되고 사이토카인 분비 패턴도 일정해지므로 세포는 더 이상 새로운 분화 경로를 선택할 수 없게 된다.

추가적으로, 전사인자 발현에 내재된 시간 지연(time lag)은 사이토카인 분비의 진동 현상을 유발한다. 구체적으로, T‑bet가 급격히 상승하면 IFN‑γ의 생산이 증가하고 Th1‑편향 신호가 강화되지만, 동시에 GATA‑3의 억제 효과가 지연되어 IL‑4 생산이 뒤따라 상승한다. 이러한 상호작용이 반복되면서 사이토카인 농도가 주기적으로 오르내리는 진동 패턴이 나타난다. 진동은 시스템이 불안정한 평형점 근처에 있을 때 특히 뚜렷하게 관찰되며, 시간 지연이 클수록 진동의 주기와 진폭이 커지는 경향을 보인다.

모델링 상세

시스템 다이내믹스 모델은 일반적으로 미분 방정식(ODE) 형태로 기술되며, 여기서는 T‑bet와 GATA‑3의 전사 활성화 함수를 Hill 함수 형태로 가정하였다. 구체적으로, T‑bet의 합성 속도는 GATA‑3에 의해 억제되는 항과 자체 활성화 항의 합으로 표현하고, GATA‑3의 합성 역시 T‑bet에 의해 억제되는 항과 자체 활성화 항을 포함한다. 두 전사인자의 분해는 1차 반응 속도로 가정하였다.

이러한 방정식 집합을 수치적으로 적분하기 위해 Runge‑Kutta 4차 방법을 적용했으며, 초기 조건으로는 T‑bet와 GATA‑3의 발현 수준이 거의 동일한 상태를 설정하였다. 파라미터 스캔을 수행하면서 전사인자 간 억제 강도, 자체 활성화 계수, 그리고 시간 지연 τ 값을 변화시켰다. 결과적으로 억제 강도가 일정 수준 이상일 때 시스템은 두 개의 안정적인 고정점(Th1‑우세, Th2‑우세)과 하나의 불안정한 고정점(중간 상태)을 동시에 가짐을 확인하였다.

불안정한 고정점에서의 고유값(eigenvalue) 중 하나는 양의 실수부를 가지며, 이는 작은 외부 교란이 시스템을 두 안정적인 고정점 중 하나로 이동시킬 수 있음을 의미한다. 반면, 안정적인 고정점에서는 모든 고유값이 음의 실수부를 가져 교란이 사라지고 시스템이 해당 상태에 머무르게 된다.

시간 지연 τ 를 0에 가깝게 설정하면 진동 현상이 거의 사라지지만, τ 가 일정 수준을 초과하면 Hopf 분기점이 발생하여 주기적인 진동이 나타난다. 이러한 수학적 분석은 실험적으로 관찰되는 사이토카인 파동 현상과 일치한다.

실험적 검증

실제 실험에서는 CD4⁺ T 세포를 자극하여 Th1 혹은 Th2 방향으로 분화시킨 뒤, 시간에 따라 IFN‑γ와 IL‑4의 농도를 ELISA법으로 측정하였다. 측정 결과는 모델이 예측한 진동 주기와 대략 일치했으며, 특히 전사인자 억제제가 투여된 경우 진동 진폭이 감소하는 현상이 관찰되었다. 이러한 일치성은 모델이 실제 생물학적 시스템을 충분히 포착하고 있음을 뒷받침한다.

향후 연구 방향

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