고차원 파라미터 공간에서 분기점 탐색을 위한 피드백 루프 차단 기법

📝 Abstract

Bifurcations leading to complex dynamical behaviour of non-linear systems are often encountered when the characteristics of feedback circuits in the system are varied. In systems with many unknown or varying parameters, it is an interesting, but difficult problem to find parameter values for which specific bifurcations occur. In this paper, we develop a loop breaking approach to evaluate the influence of parameter values on feedback circuit characteristics. This approach allows a theoretical classification of feedback circuit characteristics related to possible bifurcations in the system. Based on the theoretical results, a numerical algorithm for bifurcation search in a possibly high-dimensional parameter space is developed. The application of the proposed algorithm is illustrated by searching for a Hopf bifurcation in a model of the mitogen activated protein kinase (MAPK) cascade, which is a classical example for biochemical signal transduction.

💡 Analysis

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1. 연구 배경 및 동기

• 피드백 회로와 복잡한 동역학: 양성 피드백은 다중안정성, 음성 피드백은 제한 주기 진동을 유발한다는 기존 이론(Kaufman 2007; Snoussi 1998)을 기반으로, 시스템의 질적 거동을 이해하려면 피드백 구조를 정확히 파악해야 함.
• 고차원 파라미터 문제: 생화학 모델은 상태 변수보다 파라미터가 더 많은 경우가 흔하며, 파라미터 불확실성이 크다. 전통적인 1‑parameter 연속법은 파라미터 공간을 선형으로 제한하기 때문에, 다수 파라미터가 동시에 변할 때의 분기점 탐색에 한계가 있다.

2. 핵심 아이디어 – 루프 차단 접근법

1. 시스템을 폐쇄 루프 → 개방 루프 로 변환
   • 원 시스템 ( \dot{x}=F(x,p) ) 를 입력‑출력 형태 ((f,h)) 로 분해하고, 피드백을 차단해 개방 루프 시스템을 만든다.
   • 개방 루프는 전형적인 선형 시스템으로서 전달함수 (G(\xi,s)) 로 표현 가능.
2. 전달함수와 임계 주파수
   • (G(\xi,j\omega)=1) 인 주파수 (\omega_c) 를 임계 주파수라 정의하고, 이는 Nyquist 곡선이 실축을 교차하는 점과 동일.
   • 임계 주파수는 폐쇄 루프의 고유값이 허수축에 위치할 때(분기점 후보)와 직접 연결된다(Lemma 1).
3. 주파수 영역 정리
   • 전송함수의 극·영점 배치를 이용해 최소 임계 주파수 개수 (\alpha) 를 도출하고, 이를 통해 파라미터 변화가 임계 주파수 집합을 어떻게 바꾸는지 정량화한다(정리 2).

3. 이론적 결과

4. 수치 알고리즘

1. 초기점 선택: 임의의 파라미터 (\hat{p})와 해당 평형점 (\hat{x})를 선택.
2. 임계 주파수 계산: 현재 (\xi=(\hat{x},\hat{p})) 에 대해 (\Omega_c(\xi)) 를 구하고, 가장 작은 (|\omega_c|) 를 선택.
3. 목표 이득 설정: 원하는 부호 변화를 만들기 위해 목표 이득 (\gamma) 를 지정(예: (k(\xi) > 0) → (k(\xi) < 0)).
4. 비선형 최적화:
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📄 Content

비선형 동적 시스템 분석에서 자주 직면하는 과제는 시스템이 동적 거동을 변화시키는 매개변수 값을 찾는 것입니다. 이러한 변화는 복잡한 동적 거동의 출현과 직접적으로 연관됩니다.

복잡한 동적 거동의 전형적인 사례로는 다중안정성(여러 개의 안정적인 정상 상태가 존재), 한계 주기(limit‑cycle) 진동, 그리고 비주기적(aperiodic) 진동이 있습니다.

피드백 회로는 복잡한 동적 거동이 나타나는 주요 구조적 특징입니다. 특히, 양의 피드백 회로가 존재해야 다중정상성(multistationarity)이 가능함이 증명되었으며[​Kaufman et al., 2007​], 반면에 음의 피드백 회로는 일반적으로 한계 주기 진동을 일으키는 데 필요합니다[​Snoussi, 1998​]. 이러한 피드백 회로의 중요성 때문에 제어 이론은 복잡한 동적 거동을 분석하는 자연스러운 도구가 됩니다.

그럼에도 불구하고 시스템의 질적 동적 거동을 규정하는 주요 특성은 평형점(equilibrium point)의 위치와 안정성입니다. 이러한 정보는 복잡한 동적 거동을 분석할 때도 유용합니다. 동역학 시스템 이론에 따르면 두 개의 안정적인 평형점은 불변(repeller)인 경계에 의해 구분되며, 이 경계에는 대부분 불안정한 평형점이 포함됩니다. 마찬가지로, 안정적인 한계 주기 진동은 보통 불안정한 평형점과 동시에 존재합니다. 또한 과도(transient) 거동은 평형점으로의 수렴과 평형점으로부터의 발산에 의해 크게 좌우됩니다. 따라서 동적 시스템의 질적 거동을 연구할 때 가장 편리한 첫 단계는 평형점의 안정성 특성을 살펴보는 것입니다.

평형점의 위치와 안정성에 대한 매개변수 값의 영향을 분석하는 고전적인 도구가 분기(bifurcation) 분석입니다. 분기 분석은 보통 하나의 조정 가능한 분기 매개변수에 대해 수치 연속법(numerical continuation)으로 수행됩니다[​Kuznetsov, 1995​]. 여러 매개변수에 대한 수치 분기 분석 방법도 현재 개발 중이며[​Henderson, 2007; Stiefs et al., 2008​], 실용적인 제약 때문에 보통 두세 개의 조정 가능한 매개변수에만 적용됩니다.

생물학적 시스템 분야에서는 매개변수 값에 의해 발생하는 분기를 찾는 문제가 특히 중요합니다. 그 이유는 (1) 생물학적 기능이 종종 복잡한 동적 거동에 기반하고, (2) 매개변수가 환경적·내부적 조건에 따라 넓은 범위로 변동될 수 있기 때문입니다.

비선형 생물학적 시스템의 복잡한 동적 거동이 직접적으로 생물학적 기능과 연결되는 사례는 많이 보고되었습니다. 예를 들어, 세포 내 생화학적 신호 전달(biochemical signal transduction) 분야에서는 다음과 같은 현상이 있습니다.

• 발달 과정을 유도하기 위해 MAPK(미트겐 활성화 단백질 키네이스) 경로에서 나타나는 이중안정성(bistability)[​Ferrell & Xiong, 2001​]
• 프로그램된 세포 사멸(apoptosis)에서 임계치를 초과하는 자극에 의해 카스파제(caspase) 급속 활성화가 일어나는 경우[​Eissing et al., 2004​]
• 일주기성 시계(circadian clock)에서 지속적인 진동이 유지되는 경우[​Leloup & Goldbeter, 2003​]

이러한 신호 전달 시스템은 보통 비선형 상미분 방정식(ODE) 으로 모델링됩니다. 많은 생화학 모델은 상태 변수보다 훨씬 많은 매개변수를 포함하고 있으며, 실제 측정으로부터 정확히 알려진 매개변수는 극히 적습니다. 또한 세포 내부·외부 환경에 따라 매개변수가 크게 변동될 수 있기 때문에, 불확실하거나 변동하는 매개변수가 안정성에 미치는 영향을 분석하는 것이 생화학 시스템의 동적 거동을 이해하는 데 필수적입니다. 더 나아가, 중요한 효과를 놓치지 않기 위해서는 모든 조정 가능한 매개변수를 동시에 변화시키는 상황을 고려해야 합니다[​Stelling et al., 2004; Kim et al., 2006​].

여러 매개변수를 동시에 변화시켜야 한다는 요구는 고전적인 연속법(continuation method)의 적용을 어렵게 만듭니다. 연속법은 매개변수 공간에서 한 직선(line) 을 정의하고 그 선을 따라 평형점을 추적해야 하는데, 의미 있는 결과를 얻기 위해서는 이 직선의 선택이 매우 중요합니다. 그러나 실제로는 시스템에 대한 직관적 이해에 의존하거나 반복적인 시도를 통해 직선을 정하는 경우가 대부분이며, 이는 특히 복잡한 시스템에서는 신뢰할 수 없는 접근법이 됩니다.

대부분의 경우 한 번에 하나의 매개변수만을 변화시키지만, 어느 매개변수를 선택할지는 민감도(sensitivity) 분석 등 정량적인 기준에 따라 결정해야 합니다.

본 논문에서는 평형점의 안정성 특성이 변하는 고차원 매개변수 공간 내의 점들을 찾는 새로운 방법을 제시합니다. 이 방법은 시스템을 폐루프(feedback) 시스템 으로 간주한 뒤, 적절히 정의된 오픈루프(open‑loop) 시스템 으로 변환하여 분석합니다. 오픈루프 시스템이 잘 선택되면 그 동적 거동은 폐루프 시스템보다 훨씬 단순해지므로, 폐루프 시스템만으로는 얻기 어려운 결론을 도출할 수 있습니다. 구체적으로, 우리는 오픈루프 시스템의 분석을 기반으로 폐루프 시스템이 평형점에 대한 국소 분기(local bifurcation)를 겪을 수 있는 매개변수 값을 분류하는 절차를 제시합니다. 이렇게 얻은 조건을 이용해 안정성 특성이 변하는 매개변수 값을 탐색하는 수치 알고리즘을 개발했습니다. 이 알고리즘은 매개변수 공간의 차원에 의존하지 않으며, 이론적으로는 임의 차원의 매개변수 공간에서도 적용 가능합니다. 다만, 여기서는 코드디멘션 1(codimension‑one) 분기만을 다루는데, 이는 비선형 시스템에서 일반적으로 가장 흔히 나타나는 경우이기 때문입니다.

안정성 분석을 위해서는 평형점 근처의 선형 근사(linear approximation) 만을 고려하면 충분합니다. 선형화된 시스템을 주파수 영역(frequency domain) 으로 변환하여 분석합니다. 주파수 영역을 이용한 분기 분석은 이미 Allwright[​1977​]가 제시했으며[​Mees & Chua, 1979​], 이후 Moiola와 공동 연구자들이 지난 10년간 여러 결과를 발표했습니다[​Moiola et al., 1991, 1997​].

다수의 연구자들은 다변량 매개변수 공간에서 분기를 찾는 문제를 기하학적 도구를 이용해 접근했습니다. 예를 들어, Dobson[​2003​]은 분기 다양체(bifurcation manifold) 에 수직인 법벡터(normal vector)를 이용해 주어진 기준점(reference point)으로부터 가장 가까운 분기를 탐색하는 방법을 제안했습니다[​Mönnigmann & Marquardt, 2002​]. 이러한 접근법은 본 논문의 결과와 상보적이라고 볼 수 있습니다. 최근에는 Lu 등[​2006​]이 생물학적 시스템에 기하학적 개념을 적용한 사례도 보고되었습니다.

본 논문의 구성은 다음과 같습니다.

• 제2절에서는 루프 브레이킹(loop‑breaking) 접근법을 소개하고, 본 방법에 필요한 일반적인 도구들을 정리합니다.
• 제3절에서는 주요 결과들을 제시합니다. 여기에는 위상 동등성(topological equivalence)에 관한 주파수 영역 정리, 임계 매개변수 존재 정리, 그리고 동적 거동 변화를 일으키는 매개변수를 탐색하는 수치 알고리즘이 포함됩니다. 또한, 고전적인 도구들을 단순히 확장했을 때와 비교했을 때 본 접근법이 갖는 장점도 간략히 논의합니다.
• 제4절에서는 실제 적용 사례로, 생화학적 신호 전달 시스템의 ODE 모델에 대해 가능한 한계 주기 진동을 탐색하는 과정을 보여줍니다.

수학적 배경

매개변수 의존 비선형 미분 방정식

[ \dot x = F(x,p),\qquad (1) ]

을 고려하자. 여기서 (x\in\mathbb{R}^n), (p\in P\subset\mathbb{R}^m)이며, (F:\mathbb{R}^n\times P\to\mathbb{R}^n)은 매끄러운 벡터장이다.

시스템 (1)은 평형점(equilibrium point) 근처에서 국부적으로 연구한다. 아래에서는 종종

[ \xi = (x,p) ]

와 같이 표기한다. 여기서 (x)는 평형점이고 (p)는 해당 평형점에 대응하는 매개변수이다. (\xi)를 평형‑매개변수 쌍(equilibrium‑parameter pair) 라고 부른다.

(M\subset\mathbb{R}^n\times P)를 평형‑매개변수 쌍들의 매끄러운 연결된 (m) 차원 다양체라 하자. 즉

[ \forall \xi=(x,p)\in M:;F(x,p)=0. \tag{3} ]

가 성립한다. 가장 단순한 경우에는 각 (p\in P)에 대해 유일한 평형점이 존재하므로, (x(p))라는 함수로 다양체를 쉽게 기술할 수 있다. 그러나 여기서는 보다 일반적인 상황을 다루며, 예를 들어 새들‑노드(saddle‑node) 분기와 같이 매개변수마다 유일한 평형점이 존재하지 않을 수도 있다. 실제 적용에서는 경우에 따라 (3)을 만족하도록 분석적 도구를 이용해 (M)을 미리 축소시키는 것이 수치적·이론적 측면에서 유리할 수 있다.

수학적으로, 시스템 (1)이 피드백 루프(feedback loop) 를 포함한다는 것은 그 야코비안 (\partial F/\partial x)의 인플루언스 그래프(influence graph) 에 비자명(non‑trivial) 루프가 존재한다는 뜻이다[​Cinquin & Demongeot, 2002​]. 이제 (1)이 피드백 루프를 포함한다고 가정한다. 이 가정은 제한적이지 않다; 피드백 루프가 없을 경우,

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