마코프 논리 네트워크(Markov Logic Networks)로 보는 비가산 유전 상호작용: 효모 포자 형성 데이터 사례

📝 Abstract

Complex, non-additive genetic interactions are common and can be critical in determining phenotypes. Genome-wide association studies (GWAS) and similar statistical studies of linkage data, however, assume additive models of gene interactions in looking for genotype-phenotype associations. These statistical methods view the compound effects of multiple genes on a phenotype as a sum of partial influences of each individual gene and can often miss a substantial part of the heritable effect. Such methods do not use any biological knowledge about underlying genotype-phenotype mechanisms. Modeling approaches from the AI field that incorporate deterministic knowledge into models to perform statistical analysis can be applied to include prior knowledge in genetic analysis. We chose to use the most general such approach, Markov Logic Networks (MLNs), as a framework for combining deterministic knowledge with statistical analysis. Using simple, logistic regression-type MLNs we have been able to replicate the results of traditional statistical methods. Moreover, we show that even with simple models we are able to go beyond finding independent markers linked to a phenotype by using joint inference that avoids an independence assumption. The method is applied to genetic data on yeast sporulation, a phenotype governed by non-linear gene interactions. In addition to detecting all of the previously identified loci associated with sporulation, our method is able to identify four loci with small effects. Since their effect on sporulation is small, these four loci were not detected with methods that do not account for dependence between markers due to gene interactions. We show how gene interactions can be detected using more complex models, which can be used as a general framework for incorporating systems biology with genetics.

💡 Analysis

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1. 연구 배경 및 필요성

• GWAS와 전통적 QTL 분석은 대규모 표본을 필요로 하고, 가법 모델에 의존한다는 한계가 있다.
• 실제 생물학적 네트워크(전사 조절, 단백질‑단백질 상호작용 등)는 비가산·비선형 특성을 지니며, 이러한 특성을 무시하면 유전적 변이의 설명력(heritability) 을 크게 과소평가한다.
• 따라서 생물학적 사전 지식을 모델에 직접 삽입할 수 있는 방법론이 절실히 요구된다.

2. 방법론 – Markov Logic Networks (MLN)

• MLN의 핵심: 각 논리식에 가중치(weight)를 부여해 “논리식이 위반될 확률”을 조절한다. 가중치 학습은 최대우도(Maximum Likelihood) 혹은 퍼셉트론‑유사 방법으로 수행된다.
• 논문에서는 logistic‑regression 형태의 간단한 MLN을 먼저 적용해 기존 GWAS 결과와 일치함을 확인하고, 이후 복합 클라우즈(3‑4 차 상호작용) 를 포함한 모델로 확장하였다.

3. 실험 설계 및 결과

1. 데이터: Saccharomyces cerevisiae 두 계통의 교배 후 자손 100여 개체에 대한 포자 형성 효율 및 전장 유전체 마커.
2. 기존 분석: 전통적인 QTL 매핑으로 이미 알려진 8개 좌위 검출.
3. MLN 적용
   • 단순 MLN: 기존 8개 좌위 모두 재현.
   • 복합 MLN: 추가로 효과 크기가 작아 기존 방법에서 검출되지 않은 4개 좌위 식별.
   • 상호작용 탐지: 특정 마커 쌍/삼중항이 동시에 활성화될 때 포자 형성에 미치는 비선형 효과를 정량화.

의미: 작은 효과를 가진 유전자를 탐지함으로써 “숨겨진 유전적 변이”를 회복하고, 전체 유전율(heritability) 추정치를 상승시킬 가능성을 시사한다.

4. 강점

• 통합 프레임워크: 논리식 기반으로 다양한 데이터(유전체, 전사체, 대사체 등)를 하나의 모델에 결합 가능.
• 비가산 상호작용 모델링: 기존 가법 모델이 포착하지 못하는 복합 효과를 자연스럽게 포함.
• 확장성: 논리식만 추가하면 새로운 생물학적 가설을 손쉽게 테스트할 수 있다(예: 경로 제한, 기능적 모듈).

5. 한계 및 개선점

6. 향후 연구 방향

1. 효율적인 추론 알고리즘: 변분 추론(Variational Inference) 혹은 샘플링 기반 근사(Importance Sampling) 기법을 도입해 대규모 GWAS에 적용 가능하도록 최적화.
2. 멀티오믹스 통합: 전사체, 단백질‑상호작용, 메틸레이션 데이터 등을 논리식으로 표현해 다층 네트워크 모델 구축.
3. 가중치 해석 프레임워크: 가중치를 효과 크기(effect size) 혹은 오즈비(odds ratio) 로 변환하는 통계적 매핑 방법 개발.
4. 자동 논리식 생성: 데이터‑드리븐 방식(예: 구조 학습, 규칙 마이닝)으로 잠재적 논리식을 자동 생성·평가하는 파이프라인 구축.

7. 결론

Sakhanenko와 Galas는 Markov Logic Networks를 유전 데이터 분석에 적용함으로써, 생물학적 사전 지식과 확률적 추론을 통합하는 새로운 패러다임을 제시했다. 효모 포자 형성 사례에서 보여준 바와 같이, 비가산 유전 상호작용을 탐지하고 작은 효과를 가진 새로운 좌위를 발견함으로써 기존 GWAS의 한계를 보완한다. 다만, 계산 효율성과 가중치 해석 문제는 향후 연구에서 해결해야 할 핵심 과제로 남아 있다. 이러한 점들을 개선한다면, MLN 기반 접근법은 인간 복합 질환 연구에서도 다중 오믹스 데이터와 복합 유전 모델을 다루는 강력한 도구가 될 전망이다.

📄 Content

arXiv:1003.0902v1 [q-bio.GN] 3 Mar 2010
1
마코프 논리 네트워크를 이용한 유전 데이터 분석
Nikita A. Sakhanenko, David J. Galas∗
Institute for Systems Biology, Seattle, WA, USA
∗이메일: dgalas@systemsbiology.org

초록

복잡하고 비가법적인 유전 상호작용은 흔히 관찰되며 표현형을 결정하는 데 핵심적인 역할을 할 수 있다. 그러나 전장 연관 연구(GWAS)와 유사한 통계적 연결 데이터 분석은 유전형과 표현형 사이의 연관성을 찾을 때 유전자 상호작용을 가법 모델로 가정한다. 일반적으로 이러한 통계적 방법은 다수 유전자가 표현형에 미치는 복합 효과를 각 개별 유전자의 부분적 영향들의 합으로 보며, 그 결과 유전 가능한 효과의 상당 부분을 놓치게 된다. 이러한 방법은 기저에 존재하는 유전형‑표현형 메커니즘에 대한 어떠한 생물학적 지식도 활용하지 않는다. 인공지능 분야에서 제시된, 결정론적 지식을 모델에 통합하면서 통계 분석을 수행하는 모델링 접근법을 이용하면 유전 분석에 사전 지식을 포함시킬 수 있다. 우리는 Markov Logic Networks (MLNs) 라는 가장 일반적인 접근법을 선택했으며, 이는 1차 논리(first‑order logic)를 틀(framework)로 사용해 결정론적 지식과 통계 분석을 결합한다. 간단한 로지스틱 회귀 형태의 MLN을 이용해 전통적인 통계 방법의 결과를 재현할 수 있었으며, 더 나아가 독립성 가정을 피하는 공동 추론(joint inference)을 통해 독립적인 마커를 찾는 수준을 넘어서는 분석이 가능함을 보였다.

이 방법을 비선형 유전자 상호작용에 의해 조절되는 것으로 알려진 효모 포자 형성(yeast sporulation) 표현형 데이터에 적용하였다. 기존에 확인된 모든 포자 형성 관련 좌위(loci)를 검출함과 동시에, 포자 형성에 미치는 효과가 작아 기존 통계 방법으로는 탐지되지 않았던 네 개의 추가 좌위를 식별하였다. 이 네 좌위는 유전자 상호작용에 의한 마커 간 의존성을 고려하지 않는 표준 통계 방법으로는 발견되지 못했다. 우리는 보다 복잡한 모델을 이용해 유전자 상호작용을 탐지하는 방법을 제시하고, 이를 통해 시스템 생물학과 유전학을 결합하는 일반적인 틀을 제공한다. 향후 확률 모델에 시스템 지식을 구현하는 연구가 제안된다.

저자 요약

우리는 전통적인 전장 연관 연구(GWAS)에서 사용되는 통계적 상관 분석을 완전히 수행하면서도, 유전 표현형과 관련된 생물학적 시스템에 대한 사전 지식을 통합할 수 있는 유전 데이터 분석 프레임워크를 개발하였다. 이를 위해 Markov Logic Networks 라는 인공지능 기반 모델 학습 방법을 채택했으며, 이는 마코프 랜덤 필드(Markov Random Fields)와 1차 논리를 융합한 것이다. 우리의 MLN 기반 접근법은 복잡한 제약조건과 다양한 모델 클래스를 확률적·통계적 분석에 적용할 수 있게 해준다. 방법의 활용 예시로, 효모 Saccharomyces cerevisiae 의 포자 형성 효율 데이터셋을 분석하여 유전자 간 상호작용을 밝히고, 표현형 결정에 관여하는 새로운 좌위를 다수 확인하였다.

서론

전장 연관 연구(GWAS)는 인간의 복합 표현형에 대한 많은 유전적 기여를 밝혀냈다(예: www.genome.gov ). 그러나 유전자 조절 네트워크, 단백질‑단백질 상호작용 네트워크 등 다양한 생물학적 네트워크 연구를 통해 유전자 상호작용이 빈번히 존재하며, 이는 유전 분석에 있어 중요한 역할을 할 가능성이 높다는 것이 명확히 드러났다[1]. 복잡하고 비가법적인 유전 변이 간 상호작용은 매우 흔하며, 표현형을 결정하는 데 결정적인 역할을 할 수 있다[2‑5]. 그러나 GWAS와 고전적인 QTL 연구와 같은 통계적 방법은 일반적으로 가법 모델을 전제로 하여, 다수 유전자가 표현형에 미치는 복합 효과를 각 유전자의 부분적 영향들의 합으로 표현한다[6,7]. 이러한 통계적 접근법은 기저의 생물학적 과정이나 표현형에 대한 어떠한 사전 지식도 활용하지 않는다.

생물학적 네트워크는 복잡하고 변이는 방대하기 때문에, 유전형‑표현형 연관성을 찾기 위한 제약 없는 탐색은 대규모 표본을 필요로 하며, 제한된 효과만을 탐지할 수 있다. 생물학적 지식에 기반한 제약을 가하지 않은 상태에서 유전자 상호작용을 탐색하는 일은 특히 입력 데이터가 다양한 출처에서 온 여러 형태일 때 매우 어려운 과제이다.

본 연구를 이끌어낸 핵심 질문은 “생물학적 지식을 이용해 전통적인 통계 접근법에 제약을 가함으로써, 데이터 패턴에 영향을 미치는 알려진 네트워크를 정의하고, 이러한 접근법이 보다 완전한 유전 모델을 생성할 수 있는가?”이다. 예를 들어, 유전형 데이터에 내재된 패턴을 활용해 유전형·표현형 데이터를 동시에 고려한 보다 예측력 높은 모델을 구축할 수 있다. 유전 상호작용 모델에 생물학적 지식을 적용하는 문제는 다양한 데이터 유형을 하나의 모델에 통합하는 문제와 밀접하게 연결된다. 본 논문에서는 인공지능 분야에서 알려진 Markov Logic Networks (MLNs) 를 이용해 유전 모델 정의와 탐색을 일반화하고, 비가법적 유전자 상호작용 탐지를 촉진한다. 이 접근법은 사실상 모든 종류의 유전 모델 연구를 위한 기반을 마련하며, 여기서는 비교적 단순한 모델을 시연한다.

Markov Logic Networks (MLNs) 는 통계적 관계 학습(statistical relational learning)의 가장 일반적인 방법 중 하나로, 확률 그래프 모델(Markov Random Fields)과 1차 논리(first‑order logic)를 결합한다. 확률 그래프 모델은 Pearl[8]이 제안했으며, 무작위 변수 집합의 결합 확률 분포를 압축된 형태로 표현한다. 이러한 그래프 구조는 확률적 독립 관계를 명시함으로써 학습·추론 알고리즘을 다양하게 적용할 수 있게 하며, 데이터의 불확실성과 잡음을 다루기에 적합하다. 반면 1차 논리는 복잡하고 관계적인 영역을 표현하고 추론할 수 있게 해준다. 명제 논리(불리언 논리)는 구체적인 인스턴스 수준의 진리값을 다루지만, 1차 논리는 클래스(집합) 간 관계에 대한 진리값을 기술한다. 또한 1차 논리를 이용하면 마코프 체인과 같이 현재 상태가 이전 시점의 상태에 의존하는 재귀적·무한 구조를 표현할 수 있다. 따라서 1차 논리는 생물학에서 마주치는 일반적인 지식을 표현하기에 매우 유연한 선택이다.

MLN은 확률 그래프 모델과 1차 논리를 하나의 프레임워크로 결합하여 두 표현 방식의 장점을 동시에 취한다. 가장 중요한 점은 MLN의 논리 구성 요소가 생물학적 지식을 1차 제약식(first‑order constraints) 형태로 모델에 추가할 수 있는 인터페이스를 제공한다는 것이다. 동시에 MLN은 확률 그래프 모델의 일반화 형태로 볼 수 있는데, 후자의 모든 분포를 전자의 형태로도 표현할 수 있으며, 1차 논리 덕분에 보다 압축적인 표현이 가능하다. 따라서 확률 그래프 모델에 적용되는 다양한 학습·추론 알고리즘을 그대로 MLN에 적용할 수 있다.

논리 기반 확률 모델, 특히 MLN의 핵심 장점은 비독립·동일분포(i.i.d.)가 아닌 데이터를 손쉽게 다룰 수 있다는 점이다. 많은 통계·머신러닝 방법은 입력 데이터를 i.i.d.라고 가정하는데, 이는 대부분의 생물학적 문제에 적용하기 어려운 강력하고 인위적인 가정이다. 예를 들어, 생물학적 변수는 공간적·시간적 구조를 가지거나, 다중 관계가 얽힌 관계형 데이터베이스 형태로 명시될 수 있다. MLN은 이러한 비i.i.d. 학습과 공동 추론을 자연스럽게 지원한다. GWAS와 같은 유전 연구에서 데이터 포인트 간 복잡한 통계적 상호 의존성이 풍부한데, MLN은 이러한 구조를 손쉽게 처리한다.

다양한 모델링 기법이 확률 그래프와 1차 논리를 결합하고 있지만[9‑17], 대부분은 논리 표현에 제한을 두어 그래프 모델로 매핑한다. 예를 들어 [12,13,15,16]에서는 클라우즈(clausal) 형태인 b1 ∧ b2 ∧ … ∧ bn ⇒ h 를 사용해 원인‑결과 관계를 표현한다. 많은 방법([10,11,15])은 베이지안 네트워크(방향성 그래프)를 확률적 표현으로 사용한다. 반면 몇몇 접근법([16,17])은 무방향 그래프인 마코프 랜덤 필드(MRF)를 이용한다.

우리는 제한이 없는 1차 논리와 마코프 랜덤 필드를 결합한 Markov Logic Networks[17] 를 사용한다. 이는 가장 일반적인 확률 논리 기반 모델링 접근법이다. 본 논문에서는 복잡한 시스템과 데이터셋을 이해하기 위한 MLN 기반 접근법을 제시한다. [18]에서 제시된 베이지안 QTL 탐지 모델과 유사하게, 우리의 MLN 기반 방법은 단순한 가설 검정을 넘어 모델 추론을 수행한다. 또한 본 논문에서는 복잡한 생물학적 지식을 모델에 포함시키기 위해 MLN을 어떻게 적응·적용했는지 상세히 설명한다.

우리는 이 방법을 효모 포자 형성 효율이라는 비교적 단순한 유전 시스템에 적용하였다. Cohen 등[19]이 최근 분석한 바와 같이, 전장 유전체가 완전히 규명된 두 개의 유전·표현형이 다른 효모 균주를 교배하고, 그 자손을 포자 형성 표현형에 대해 조사하였다. 이 시스템은 복잡한 표현형을 제공하면서도 명확한 유전적 배경을 가지고 있어 우리의 방법을 검증하기에 적합하였다.

방법

마코프 랜덤 필드 (Markov Random Fields)

동일 유형의 무작위 변수 집합 (X = {X_i : 1 \le i \le N})와 가능한 값(알파벳) 집합 (A = {A_j : 1 \le j \le M})가 주어졌다고 하자. 각 변수는 (A_1)부터 (A_M)까지의 값을 가질 수 있다(다중 변수 유형으로 확장 가능). 그래프 (G)의 정점은 변수 \

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