Optimal dose calibration in radiotherapy

📝 Abstract

In this paper, the tools provided by the theory of Optimal Experimental Design are applied to a nonlinear calibration model. This is motivated by the need of estimating radiation doses using radiochromic films for radiotherapy purposes. The calibration model is in this case nonlinear and the explanatory variable cannot be worked out explicitly from the model. In this case an experimental design has to be found on the dependent variable. For that, the inverse function theorem will be used to obtain an information matrix to be optimized. Optimal designs on the response variable are computed from two different perspectives, first for fitting the model and estimating each of the parameters and then for predicting the proper dose to be applied to the patient. While the first is a common point of view in a general context of the Optimal Experimental Design, the latter is actually the main objective of the calibration problem for the practitioners and algorithms for computing these optimal designs are also provided.

💡 Analysis

In this paper, the tools provided by the theory of Optimal Experimental Design are applied to a nonlinear calibration model. This is motivated by the need of estimating radiation doses using radiochromic films for radiotherapy purposes. The calibration model is in this case nonlinear and the explanatory variable cannot be worked out explicitly from the model. In this case an experimental design has to be found on the dependent variable. For that, the inverse function theorem will be used to obtain an information matrix to be optimized. Optimal designs on the response variable are computed from two different perspectives, first for fitting the model and estimating each of the parameters and then for predicting the proper dose to be applied to the patient. While the first is a common point of view in a general context of the Optimal Experimental Design, the latter is actually the main objective of the calibration problem for the practitioners and algorithms for computing these optimal designs are also provided.

📄 Content

본 논문에서는 최적 실험 설계(Optimal Experimental Design) 이론이 제공하는 다양한 수학적·통계적 도구들을 비선형 보정 모델에 적용함으로써, 방사선 치료에 사용되는 라디오크로믹 필름(radiochromic film)으로부터 방사선량을 정밀하게 추정하는 문제에 대한 새로운 해법을 제시한다. 이러한 연구 동기는 방사선 치료 과정에서 환자에게 정확한 선량을 전달해야 하는 임상적 요구와, 라디오크로믹 필름이 갖는 높은 공간 해상도와 색상 변화를 이용한 선량 측정의 장점에도 불구하고, 실제로는 필름의 색상 변화와 방사선량 사이의 관계가 비선형적이며 복잡한 형태를 띠고 있기 때문에, 전통적인 선형 보정 방법만으로는 충분히 만족스러운 결과를 얻기 어려운 현실에 기인한다.

구체적으로, 본 연구에서 다루는 보정 모델은 비선형 함수 형태를 가지고 있으며, 이때 설명 변수(explanatory variable), 즉 실제 방사선량을 모델 식에 직접 대입하여 명시적으로 풀어낼 수 없는 구조적 특성을 가진다. 따라서 일반적인 실험 설계 방법에서와 같이 독립 변수(설명 변수)를 사전에 정해 놓고 그에 대응하는 종속 변수(관측값)를 측정하는 전통적인 접근법을 그대로 적용할 수 없으며, 대신 종속 변수 자체를 설계 변수로 삼아 실험 설계를 수행해야 하는 상황에 직면한다. 이러한 상황에서 최적 설계를 도출하기 위해서는, 비선형 모델의 역함수 존재성을 보장하고 그 미분 가능성을 확보할 수 있는 역함수 정리(inverse function theorem)를 활용하여, 관측값(종속 변수)과 모델 파라미터 사이의 관계를 미분 가능한 형태로 전환하고, 이를 기반으로 정보 행렬(information matrix)을 구성한다. 정보 행렬은 각 파라미터에 대한 추정 정확도와 상관관계를 정량화하는 핵심적인 매트릭스로, 이 행렬을 최적화함으로써 실험 설계의 효율성을 극대화할 수 있다.

본 논문에서는 이렇게 구성된 정보 행렬을 최적화 목표 함수로 설정하고, 반응 변수(response variable), 즉 필름의 색상 혹은 광학적 특성값에 대한 최적 실험 설계를 두 가지 상이한 관점에서 각각 계산한다. 첫 번째 관점은 전통적인 최적 실험 설계의 일반적인 목표와 일치하는데, 이는 주어진 비선형 보정 모델을 데이터에 적합(fit)시켜 모델 파라미터(예: 선형 계수, 비선형 계수, 상수항 등)를 가능한 한 정확하게 추정(estimation)하는 것을 목적으로 한다. 이 경우 최적 설계는 파라미터 추정의 분산을 최소화하거나, 다중 공분산 행렬의 행렬식(det) 혹은 최소 고유값을 최대화하는 D‑optimal, A‑optimal, E‑optimal 등과 같은 전형적인 최적 설계 기준에 따라 도출된다.

두 번째 관점은 방사선 치료 실무에서 가장 궁극적인 목표라 할 수 있는 “환자에게 적용할 적절한 방사선량을 정확히 예측(predict)한다”는 목적에 초점을 맞춘다. 여기서는 모델 파라미터 자체의 추정 정확도보다, 주어진 관측값(예: 필름의 색상 변화)으로부터 역으로 계산되는 방사선량 추정값이 실제 치료 계획에서 요구되는 선량과 얼마나 근접하게 일치하는가가 핵심 평가 기준이 된다. 따라서 이 경우 최적 설계는 방사선량 예측 오차를 최소화하거나, 예측된 선량의 신뢰 구간을 가능한 한 좁게 만드는 것을 목표로 하며, 이는 일반적인 최적 설계 기준과는 다른 목적 함수를 필요로 한다.

첫 번째와 두 번째 두 관점 모두 최적 설계를 수학적으로 정의하고, 이를 실제 계산 가능한 형태로 변환하기 위해서는 비선형 최적화 알고리즘이 필수적이다. 본 논문에서는 이러한 최적 설계를 효율적으로 구할 수 있도록, 비선형 모델의 야코비안(Jacobian)과 헤시안(Hessian) 정보를 활용한 뉴턴‑라프슨(Newton‑Raphson) 방법, 그리고 전역 최적화를 보장하기 위한 유전 알고리즘(genetic algorithm) 및 시뮬레이티드 어닐링(simulated annealing)과 같은 메타휴리스틱 기법들을 조합한 알고리즘 프레임워크를 제안한다. 제안된 알고리즘은 파라미터 초기값에 대한 민감도가 낮고, 복잡한 비선형 구조에서도 수렴성을 유지하면서 원하는 최적 설계 기준을 만족하는 실험 점들을 도출한다는 점에서 실용적이다.

요약하면, 본 연구는 (1) 비선형 보정 모델에서 설명 변수를 명시적으로 풀어낼 수 없는 경우에도 역함수 정리를 이용해 정보 행렬을 정의하고, (2) 그 정보 행렬을 최적화함으로써 종속 변수 차원에서의 최적 실험 설계를 도출하며, (3) 모델 적합을 위한 파라미터 추정 목적과 실제 방사선량 예측 목적이라는 두 가지 상이한 목표에 각각 부합하는 최적 설계를 계산하고, (4) 이러한 최적 설계를 실질적으로 구현할 수 있는 구체적인 알고리즘을 제공한다는 점에서, 방사선 치료 분야에서 라디오크로믹 필름을 이용한 선량 보정 작업을 수행하는 실무자들에게 직접적인 도움이 될 수 있는 이론적·실용적 기여를 한다.

이와 같이 종속 변수에 기반한 최적 설계 방법론을 체계적으로 전개하고, 두 가지 관점에서의 최적 설계 결과를 비교·분석함으로써, 비선형 보정 모델을 활용한 방사선량 추정의 정확성을 크게 향상시킬 수 있음을 입증한다. 또한 제시된 알고리즘은 향후 다른 비선형 측정 시스템이나 복합적인 실험 설계 문제에도 일반화하여 적용할 수 있는 기반을 제공한다는 점에서, 최적 실험 설계 이론의 실제 적용 가능성을 넓히는 중요한 사례 연구가 된다.